ENFIN !!!

Crise du Lévothyrox®. Non ! Ce n’était pas un « effet nocebo »
généralisé.  

Des travaux scientifiques viennent de démontrer des interactions chimiques inattendues
entre les composants des médicaments (comprimés et capsules) à base de lévothyroxine. 
Ils vont probablement amener une révision des mécanismes de contrôle des
médicaments, et pas seulement en France.
Ils ont été menés conjointement en France (Toulouse) et en République Tchèque.
Ils ont été publiés dans Journal of Pharmaceutical Analysis et sont en ligne depuis le 28 mars

Pour voir l’étude cliquez sur le lien suivant

Ils démontrent le bien-fondé de la démarche scientifique rigoureuse de l’AFMT (Association Française des Malades de la Thyroîde). Le soutien de ses adhérents a permis de rassembler les échantillons, certains très rares, grâce auxquels ils ont été réalisés (dates de pérempt entre novembre 2015 et mars 2024). Et de promouvoir une recherche analytique au-delà des
contrôles de routine administrativement fermés.
 
Ils confirment l’efficacité de l’AFMT dans son rôle d’acteur et de promoteur de
recherche sur la thyroïde.


Rappels

Mars 2017. Le Lévothyrox®, médicament à marge thérapeutique étroite, est en monopole defait pour le traitement de près de 3 millions de malades de la thyroïde en France. Du jour au lendemain, l’ANSM leur impose un « Changement de formule et de couleur des boîtes et des blisters ». Dans les comprimés, le mannitol et l’acide citrique remplacent le lactose.

Objectifs

louables : formule plus stable, meilleure précision (5% autour du contenu cible en thyroxine),
absence d’excipient à effet notoire, un mieux par rapport à l’ancienne formule dont la tolérance
était pourtant remarquable, bioéquivalence comme « garantie d’une efficacité et d’une
sécurité identiques à celle de l’ancienne formule. » « Aucun changement lié à la modification
de formule n’est attendu pour les patients ». (Fiche médecins). 

Séisme  

En septembre 2017, 68% des médecins sondés entre le 4 et le 10/9 par le Quotidien du
Médecin rapportent des effets indésirables. En quelques semaines, les victimes
d’évènements indésirables, atteignent un « nombre jamais vu » constate le Comité
technique de pharmacovigilance le 10 octobre. Le 11, l’ANSM considère qu’ils sont rares. 
Rares ? 500 000 malades changent de traitement dès que le monopole de fait cesse. 31 411
déclarations sont colligées en 17 avril 2018.
La crise est grave. Elle contraste avec l’optimisme affiché le 31/10/2017 après une enquête
flash de l’Assemblée nationale auprès d’experts. Titre : « la crise du Levothyrox® enfin
résolue ». Il s’appuie sur une bioéquivalence entre la nouvelle et l’ancienne formule « parfaite à 0,3% près », sur l’innocuité du mannitol « édulcorant du chewing-gum sans sucre », et celle de l’acide citrique, « ingrédient des confitures industrielles », ainsi qu’un simulacre d’écoute des associations de malades. Sa conclusion rejoint la position des autorités : problème de communication, de réseaux sociaux et d’effet nocebo.
Assise sur le couvercle, la sociologie enferme les sciences chimiques et pharmaceutiques
dans un pot de con fiture ou de confiserie,
Inadmissible pour l’AFMT qui a déjà de solides arguments.

Contestation autour de la bioéquivalence.


Le 16 octobre 2017, dès la présentation d’une synthèse de l’étude de bioéquivalence lors de la réunion de crise « comité de suivi lévothyroxine » à la Direction Générale de la Santé, l’expert de l’AFMT sursaute. Il est le seul à réagir. L’effectif inhabituellement important (204 volontaires sains) de l’étude aurait dû donner des résultats statistiquement moins dispersés.
L’interchangeabilité ne peut donc être affirmée. La faiblesse de l’étude est une cause de
la crise. Il regrette l’absence d’étude clinique préalable à la mise sur le marché. L’ANSM lui rétorque que seule la moyenne est réglementairement prise en compte. Sa réponse : quand une réglementation est inadaptée, il faut en changer, d’autant plus qu’elle a déjà conduit à l’échec de l’introduction des génériques du Lévothyrox.  
Quelques mois plus tard, le travail rigoureux de l’équipe toulousaine de Concordet et
Toutain (Clin Pharmacokinet 4/04/2019) à partir des données brutes de cette étude,
démontre que 50% des données individuelles ajustées sont hors des limites acceptables.
Les deux formules ne sont pas interchangeables.


Pour l’AFMT, deux causes possibles, et qui peuvent se conjuguer : 1) la variabilité de
l’absorption digestive du principe actif propre à chaque patient, et sur laquelle peuvent
interférer d’autres maladies ou traitements pris conjointement; 2) un phénomène chimique
non compris ou sous-estimé et dont l’origine se trouve dans le comprimé lui-même. 


Les analyses de l’AFMT comme aiguillon*


D’un côté, les autorités arc-boutées sur les questions de communication et leurs certitudes sur les analyses de routine qu’elles communiquent dès 2017. De l’autre, l’AFMT qui, en appui sur les retours des malades, est convaincue que les modifications sont plus profondes qu’il n’y paraît. Elle conclut à la nécessité d’engager des analyses plus innovantes. Faute d’être suivie, elle commencera à le faire sur ses propres moyens financiers.
En fait, la nouvelle formule de Levothyrox® répond à une « Modification Majeure de type
II : Changements qualitatifs ou quantitatifs concernant un ou plusieurs excipients,
susceptibles d’avoir des répercussions significatives sur la sécurité, la qualité ou l’efficacité du médicament». CE/1234/200  (Worksharing procedure, European Medicines Agency.)
Aussi, aiguillonnée par les résultats successifs des analyses soutenues par l’AFMT, à partir de mars-avril 2018, l’ANSM engage-t-elle elle-même certains de ses laboratoires. Un des
résultats, présenté comme un « artefact », mais qui pourrait traduire une impureté, est
découvert.  Pour l’AFMT, il faut identifier précisément ce phénomène. Est-il en cause dans les évènements indésirables ?


La Recherche se poursuit.


Le 28 mars 2024, paraît cet article scientifique de très haut niveau.
Ses points forts :
 Découverte d’une variabilité de la composition chimique du médicament entre les
différents lots analysés.
 Découverte inattendue et non déclarée de phospholipides et d’autres composés
similaires résultant d’interactions variables dans les comprimés NF.

 Ils sont apportés par un excipient abondant, l’amidon de maïs :  25 mg d’amidon
peuvent apporter 125 microgrammes de phospholipides par comprimé 
 Les quantités de phospholipides peuvent être supérieures à celles de
lévothyroxine contenue dans les comprimés dosés à 25, 50, 75, 88, 100, et 112
microgrammes. 125, 137, 150, 175 et 200 microgrammes 
 L’ensemble est donc susceptible de modifier le profil de dissolution, d’absorption
digestive et la biodisponibilité de la lévothyroxine. Et de contribuer à la
variabilité des effets constatés chez les malades.
Ces découvertes viennent aussi récompenser la ténacité et valider les hypothèses
prudemment soulevées par l’AFMT, car, en aval 
 Cette variabilité est à rapprocher de celle des résultats individuels de l’étude de
bioéquivalence chez des volontaires sains
 Chez les malades, la variabilité peut être amplifiée par les diverses pathologies et/ou
les traitements associés à la prise de la lévothyroxine.

Nous vous tiendrons au courant pour la suite, c’est une énorme avancée que les malades attendaient depuis 7 ans déjà. L’AFMT a tenu ses promesses d’investigation et ne remerciera jamais assez les scientifiques qui se sont donné corps et âme dans cette quête de vérité

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