LEVOTHYROX : Vers la fin du « MUR DU SILENCE » ….

24 septembre 2022

(si on était en Sicile on pourrait souhaiter que ce soit le « début de la fin de l’OMERTA »)
Voir en PJ la remarquable interview du Pr Philippe LECHAT par Florence MEREO
(dans » Le PARISIEN » du 23/09/22) Depuis qu’en mars 2017, il y a 5 ans déjà, la substitution forcée imposée à bien plus de 2 millions de malades,, qui vivaient très bien avec « LEUR Lévothyrox (« AF »), a déclenché un véritable « TSUNAMI » d’effets indésirables, l’AFMT et les dizaines de milliers de patients-victimes qui ont essayé de faire entendre et reconnaitre la réalité des troubles dont elles( ils) ont été victimes se sont heurtés à un
mur infranchissable Merck qui a conçu et produit la « NF », l’ANSM censée garantir sa sécurité, et les supposés « experts » validaient en chœur les affirmations selon lesquelles la « NF était « meilleure et plus sûre, et que les
troubles que vous présentiez n’étaient que le résultat d’un « déficit d’information ».. ou à l’inverse d’un
« buzz médiatique ». Que d’ailleurs seule une minorité d’entre vous n’avait été atteints (heureusement)
et qu’il vous suffirait d’un peu de patience pour que « cela passe » Rien de ce que vous ne ressentiez ou que vous ne disiez ne pouvait être exact puisque la sacro
sainte « étude de bioéquivalence » était supposée garantir la sécurité de tous : Une étude sur 216
jeunes sud africains dont la thyroïde fonctionnait parfaitement, et à qui on avait fait ingérer une dose
de cheval de Lévothyroxine (600 microgramme) en une seule prise et qui n’avaient été suivis que 3
jours. Et que pour « faire passer » les différences considérables entre les « sujets » on s’était contenté de
comparer la « moyenne « du groupe et non la variabilité, considérable, d’un patient à l’autre.
Personne de raisonnable ne pouvait penser que cela suffisait à justifier le changement brutal de
traitement de millions de malades obligés de prendre ce traitement quotidiennement leur vie durant.
C’était stupide mais c’était la « norme administrative » et chez ces gens là, Monsieur, on ne discute pas
la « norme » surtout si elle est « commode et pas chère pour les industriels ». Et même si de multiples
exemples y compris en France avaient démontré qu’elle ne garantissait pas la sécurité des malades.
Le « coup de théâtre » des déclarations du Professeur Ph. LECHAT

Tout commence cet été avec un article un peu alambiqué dans une revue scientifique spécialisée
dans lequel tout en défendant la validité de cette norme il écrit notamment :
» lorsque l’interchangeabilité de référence par un générique est envisagée lors du traitement
d’un patient donné, une telle méthodologie ne peut garantir l’absence d’impact
thérapeutique notamment pour les médicaments à index thérapeutique étroit ». Ce qui est
justement le cas de la Lévothyroxine…
En clair il continue à défendre ce » modèle » mais reconnait qu’il ne garantit pas la sécurité pour les
patients. Or on ne soigne pas des moyennes mais des individus.
Un mot sur le Pr LECHAT : Ce professeur de Pharmacologie à la compétence reconnue a, mais
c’est sans doute un hasard, travaillé pour MERCK jusqu’en 2004 avant de prendre en 2007 la
« Direction de l’évaluation de l’AFSSAPS » (le nom de l’ANSM à l’époque). C’est à ce titre qu’il a validé
la mise sur le marché en 2009/2010 des Génériques de la Lévothyroxine BIOGARAN et TEVA sur la
base de ces mêmes études de « bioéquivalence moyenne ». Des génériques qui tout « bio équivalents
qu’ils étaient supposés être, vont entrainer une multiplication par 14,25 des « Effets secondaires » et
leur disparition du marché.

Pour autant dans les suites de ce fiasco c’est le même Pr LECHAT qui au lieu de sanctionner ces
génériques va « mettre en demeure » MERCK de modifier le Lévothyrox « AF » qui n’était pourtant
possiblement impliqué que dans 18 cas de déséquilibres thyroïdiens sur 2 ans 1/2 pour plus de
2 millions d’utilisateurs. Dans le genre défenseur de la « Bioéquivalence moyenne » et des « substitutions » entre Lévothyroxines. on pouvait donc difficilement faire mieux.. C’est pourtant ce même Pr LECHAT qui vient de publier dans le Parisien un article signé de Florence MEREO (sans doute une des journalistes qui connait le
mieux le sujet) qui est un véritable pavé dans la mare . Jugez plutôt :

Le titre d’abord » On a vu que quelque chose avait cloché… » Ce n’est pas vous qui le
contredirez !! On peut tout au plus s’étonner qu’il ait fallu 5 ans pour l’écrire mais « mieux vaut tard
que jamais ».
« Il démontre que, en réalité c’était prévisible. Il s’est passé avec ce médicament ce qui devait
se passer. » En clair « chez les décideurs on savait », sinon ce qui allait se passer du moins ce qui
pouvait se passer. Ils ne pourront donc pas dire qu’ils « ne pouvaient pas savoir »
» la méthode actuelle de mise sur le marché des génériques (…) ne garantit pas la
bioéquivalence à l’échelle individuelle » En clair qu’elle ne garantit pas la « sécurité d’utilisation pour
les malades » C’est ce que l’AFMT s’évertue à répéter depuis 5 ans.
» Une partie des patients on vu leur traitement se déséquilibrer. » Pas la peine de vous faire un
dessin…
Q: Cela explique-t-il les (troubles) de milliers de femmes? « C’est la seule explication
raisonnable ».
Q: Ce n’est donc pas un effet nocebo (..)? » Non les déséquilibres s’expliquent bien
scientifiquement et les symptômes étaient réels. . » le retentissement médiatique (…) a pu créer un
potentiel effet nocebo mais ce n’était pas la raison principale ».
« Officiellement 1,43% des patients ont eu des troubles » Le mot important c’est « officiellement » car
vous savez, et nous savons tous, que ce chiffre est gravement sous estimé, d’autant le service de la
pharmacovigilance était totalement débordé et n’a pu enregistrer toutes les déclarations et qu’au total
environ 1 million d’utilisateurs de l’AF » ont, non sans difficultés, choisi de fuir la « NF » parce qu’elle ne
leur convenait pas.
Pour autant « ces 28 600 victimes (recensées) c’est beaucoup de monde » : Plus de la moitié de
TOUTES les déclarations enregistrées sur la période « tous médicament confondus » et à comparer
avec les 10 à 20/an (!!!) enregistrées auparavant avec l' »AF »
La suite est plus contestable (et comme le suggère la journaliste tient un peu du « plaidoyer »..) : Le Pr.
LECHAT exonère, sans explication, la responsabilité de MERCK et cible la seule ANSM. Il est vrai
que par les temps qui courent c’est une cible facile, dont la responsabilité est incontestable, mais que
pour autant elle n’est pas seule en cause. Il reconnait avoir signé en 2012 la « mise en demeure » de MERCK qui a déclenché l’affaire. Dire qu’il s’agit d’une « décision collective » est un argument bien fragile car nul ne l’obligeait à signer.. Il nous refait le coup du « déficit d’information » alors que, comme il l’a démontré, le problème tient aux effets de la « NF » elle-même. Une « meilleure information » n’y aurait rien changé. D’autant qu’un rapport officiel de janvier 2018 a prouvé que la solution aux troubles des patients sous « NF » n’était pas une « ajustement des doses » comme il le prétend mais de quitter la NF pour une alternative
comme vous avez été très nombreux à le découvrir par vous-même.

Malgré ces quelques réserves cette interview du Pr LECHAT marquera une date majeure dans
l’histoire de cette crise. Du fait de sa personnalité et du rôle important qu’il y a joué il y aura « un avant
et un après ». Il lui aura fallu du temps (trop diront certains..) mais prendre le risque de changer
publiquement d’opinion quand on a été aussi impliqué qu’il l’a été constitue une prise de risque et un soucis de la « vérité scientifique » qui lui fait honneur et dont nous le remercions.
Car nous ne pouvons, et les malades avec nous, que partager sa conclusion selon laquelle » L’idée
c’est bien que ce qui s’est passé avec le Lévothyrox ne se reproduise plus »..
Il n’y a d’ailleurs pas mieux comme reconnaissance de la responsabilité de la « NF » et de ceux qui
l’ont promue, mis sur le marché et défendu contre toute évidence.
Nous espérons que cette interview permettra une libération de la parole d’autres acteurs et que la
Justice Pénale s’en saisisse activement pour « accélérer la cadence de ses investigations et
élargisse le champ de ses recherches pour déterminer les causes d’une crise qui ne se limite
pas à un simple « déséquilibre hormonal » .

Dr Philippe SOPENA
Conseiller scientifique de l’AFMT

Vous trouverez en PJ le texte intégral de l’interview du Pr LECHAT dans le Parisien
Nous tenons à féliciter Mme Florence MEREO pour la qualité de cette interview.

Pr Philippe LECHAT – » Le PARISIEN » du 23/09/22
Par Florence MEREO (citer le journal le nom de la journaliste et la date si vous l’utilisez)

» On a vu que quelque chose avait cloché… »
Pour la première fois le Pr Philippe LECHAT ex responsable de d’Agence du Médicament
s’exprime sur le changement de formule de ce traitement pour la Thyroïde prescrit à 2
millions de patients.
En 2012, c’est lui qui a demandé au nom de l’Agence de Sécurité du Médicament(ANSM, le
changement de formule du Lévothyrox au laboratoire MERCFK. En 2017après que la nouvelle
version du médicament pour la Thyroïde eut été mise sur le marché, des milliers de femmes se
sont plaintes d’effets secondaires. Cinq ans après cette affaire hors norme, sur la quelle la justice
enquête au pénal, Philippe LECHAT, ancien directeurs de l’évaluation à l’ANSM, prend pour la
première fois la parole. Cet été le professeur émérite, désormais retraité, a publié dans
l’European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics » un article scientifique qui
démontre en quoi les méthodes utilisées n’ont pas pu garantir l’équilibre thérapeutique des
patients.
Quel éclairage nouveau apporte votre étude ?
Il démontre que, en réalité c’était prévisible. Il s’est passé avec ce médicament ce qui devait se
passer. Et pour cause, la méthode actuelle de mise sur le marché des génériques -ce qu’est la
nouvelle formule du Lévothyrox- ne garantit pas la bioéquivalence à l’échelle individuelle. je
m’explique : l’effet thérapeutique d’une substance active est liée à son exposition dans le sang.
mais entre une version initiale et un générique on accepte une différence de 20% en moyenne.
C’est là que le bât blesse. Mathématiquement « en moyenne » » cela veut dire qu’un tiers voire 50%
des malades vont sortir de cet intervalle de confiance. Ce fut le cas avec le Lévothyrox. Une
partie des patients on vu leur traitement se déséquilibrer.
Cela explique-t-il les crampes, pertes de cheveux, fatigue de milliers de femmes ?
C’est la seule explication raisonnable. Dans la plupart des cas le passage au générique ne pose
pas de problème, m ais certains patients sont très sensibles à la variation des doses. Avant le
Lévothyrox on avait déjà vu ce phénomène avec des génériques antiépileptiques : Des
déséquilibres thérapeutiques et des effets indésirables parfois importants. Au début on a mal
compris ce qui se passait, car la méthode de bioéquivalence moyenne est la référence mondiale
depuis 30 ans. Or elle peut avoir un impact négatif pour le patient.
Ce n’est donc pas un effet nocebo comme avancé par plusieurs médecins ?
Non les déséquilibres s’expliquent bien scientifiquement et les symptômes étaient réels. le
retentissement médiatique qu’a pris l’affaire a pu créer un potentiel effet nocebo mais ce n’était
pas la raison principale. Officiellement 1,43% des patients ont eu des troubles mais sur 2 millions
de patients qui prenaient le traitement c’est beaucoup de monde (28 600) ! Il faut savoir que
jamais un tel changement ne s’était opéré sur un temps aussi court de quelques mois.
Qui a dysfonctionné ?
Pas le laboratoire (MERCK) qui a effectué ce qu’on lui avait demandé. L’Agence du Médicament
dans la mesure où elle n’a pas suffisamment sensibilisé les médecins. Or une information plus
marquée aurait probablement évité cette affaire Lévothyrox, car les professionnels auraient pu
procéder aux nécessaires ajustements posologiques. l’ANSM était convaincue des critères de
bioéquivalence moyenne et n’a pas pris conscience qu’un certain nombre de patients allaient
sortir des clous. On a fait sans le vouloir une expérimentation à grande échelle.

Vous avez « commandé » la nouvelle formule. cette étude c’est votre mea culpa ou une
manière de vous protéger alors que la justice enquête ?
J’ai signé au nom de l’ANSM une décision collective pour améliorer la qualité du produit. Cette
étude n’est pas ,un mea culpa ni une quelconque protection, juste ma pierre à l’édifice
scientifique.
On a vu que quelque chose avait cloché et cela nous a obligé à aller regarder de près. Il a fallu
du temps et du travail. Qui se poursuit pour trouver une méthode garantissant l’absence d’impact
lors du remplacement d’un médicament générique. Car l’idée c’est bien que ce qui s’est passé
avec le Lévothyrox ne se reproduise plus.
Interview Pr Ph. LECHAT par Florence MEREO – (Le Parisien le 23/09/22)

Interchangeability between Generic and Reference Products: Limits
of Average Bioequivalence Methodology
Interchangeabilité entre produits génériques et produits de référence : limites
de la méthodologie de bioéquivalence moyenne
Philippe Lechat
Accepté le 29 Juin 2022
European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics
https://doi.org/10.1007/s13318-022-00785-6
Introduction
La méthodologie de « bioéquivalence moyenne » (ABE) est utilisée depuis des années pour
l’autorisation de mise sur le marché de médicaments génériques. L’ABE est basé sur la détermination
des intervalles de confiance (IC) des rapports des moyennes géométriques d’exposition
(concentration de médicament dans le sang total, le sérum ou le plasma) entre le produit de
référence générique et correspondant. Cependant, les agences de régulation n’indiquent pas dans les
différents documents d’autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques que le
remplacement (interchangeabilité ou changement) pendant le traitement pour un patient donné
d’une référence par son générique n’est associé à aucun effet thérapeutique.
Cet article revient sur les fondements et les limites de la méthodologie de la bioéquivalence
moyenne et les adaptations qui ont été adoptées par différentes agences de réglementation pour les
médicaments à grande variabilité intra-sujet et pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
Nous suggérons que, pour permettre l’interchangeabilité au niveau individuel, un critère
supplémentaire pourrait être étudié en particulier pour les médicaments à marge thérapeutique
étroite. En plus de l’IC du rapport des moyennes, l’IC de la moyenne des ratios individuels
d’exposition (générique/de référence) pourrait être considérée.
2 Méthodologie de bioéquivalence moyenne
2.1 Principes de la méthodologie de « Bioéquivalence moyenne »
Les études de bioéquivalence pour l’autorisation de mise sur le marché de médicaments génériques
sont basées sur une méthodologie qui a été acceptée depuis de nombreuses années par les
différents organismes de réglementation [1–3]. Elles sont basées sur la comparaison des moyennes
d’exposition (concentration de médicament dans le sang total, le sérum ou le plasma) de la
substance active d’un médicament générique avec celles du produit de référence correspondant.
Nous allons simplifier et considérer le cas le plus fréquent d’administration par voie orale pour les
deux produits et l’utilisation de la concentration plasmatique du médicament pour l’exposition. Les
deux paramètres d’exposition qui sont étudiés sont l’aire sous la courbe de l’évolution de la
concentration plasmatique par rapport au temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale
(Cmax). Le principe général de la confirmation de la bioéquivalence est que l’on accepte la
bioéquivalence si l’exposition moyenne de la substance active libérée par le produit générique ne
diffère pas de plus de 20% par rapport à celle du produit de référence. L’utilisation de ce critère de
20% est basé sur une décision d’experts médicaux de la Food and Drug Administration (FDA) des
États-Unis, qui a découvert que, pour la plupart des médicaments, une différence de concentration
de 20 % de l’ingrédient actif dans le sang ne serait pas cliniquement significative [4, 5].

Cela signifie que l’on fait l’hypothèse qu’une différence moyenne de 20% n’impacte ni l’efficacité
thérapeutique ni le rapport bénéfice/risque de la substance active au niveau individuel. La base
pharmacologique de cette hypothèse est que l’effet pharmacologique (et le résultat thérapeutique)
est étroitement lié et corrélé à la cinétique de l’exposition au sang de n’importe quelle substance
active [6, 7]. En effet, les effets dépendent de la concentration appropriée du médicament sur les
sites d’action, et cette concentration est fonction de l’exposition au sang, qui elle-même résulte de
l’étendue et du taux d’absorption, de distribution, de biotransformation et d’excrétion de la
substance.
Dans la méthodologie ABE, on accepte alors sans difficulté que la substitution d’un médicament de
référence par son générique correspondant puisse être proposée à l’instauration d’un nouveau
traitement pour un patient donné. On extrapole généralement une telle substitution depuis le début
du traitement jusque pendant la période de traitement. Cependant, l’interchangeabilité (ou la
commutation) pendant le traitement, c’est-à-dire l’absence d’impact thérapeutique au niveau
individuel, ne peut être garantie par la démonstration de la bioéquivalence basée sur la moyenne.
Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées sur sujets sains avec un design cross over
couvrant deux périodes successives, l’une avec administration générique et l’autre avec
administration de la référence (Fig. 1) avec deux séquences d’administration. Des études de
bioéquivalence peuvent être effectuée avec un plan de groupe parallèle si la demi-vie d’élimination
de la substance active dure plusieurs jours ou semaines.
Il s’agit généralement d’études à dose unique avec les choix de la dose selon la caractéristique
linéaire ou non linéaire de la pharmacocinétique selon la FDA (USA) ou les Recommandations de
l’Agence Européenne du Médicament (EMA) [1–3]. Une telle condition est considérée comme la
situation la plus sensible pour détecter les différences entre les formulations. Ces études peuvent
très rarement être réalisée sur des patients avec des doses répétées [1–3]. Les études de
bioéquivalence pour les médicaments génériques ne nécessitent qu’une démonstration de la
bioéquivalence sur les paramètres de pharmacocinétique et pas sur des paramètres
pharmacodynamiques supplémentaires, comme c’est le cas pour les médicaments biosimilaires [8].
La bioéquivalence est alors établie si la différence d’exposition entre la substance générique et la
substance de référence (par l’Aire Sous la Courbe AUC et la Cmax) se situe dans une plage de −0,2 ×
l’exposition de référence et +0,2× l’exposition de référence, ce qui signifie également que le rapport
d’exposition générique/de référence doit être compris entre 0,8 et1.20 (Tableau 1, Fig. 1) [4, 5].
Figure 1 Fig. 1 Etude de bioéquivalence : comparaison de l’exposition plasmatique d’une substance
active issue de la référence et du médicament générique correspondant chez dix sujets sains. La
conception de l’étude est généralement un essai croisé avec deux périodes (et deux séquences)
d’exposition. La différence de moyenne entre les expositions du générique et de la référence doit
être à ± 20 % de l’exposition de la référence (voir § 2.1). La pente des lignes joignant les valeurs
d’exposition entre le générique et la référence n’est pas différente entre les sujets (pas d’interaction
sujet-formulation, et la variabilité intra-sujet de l’exposition n’est pas différente entre le générique et
la référence). Aire sous la courbe (en anglais AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps,
concentration plasmatique maximale Cmax

Par conséquent, des tests d’équivalence doivent être effectués pour les hypothèses suivantes : 0,8 <
AUC générique/AUC de référence et 0,8 < ASC référence/ASC générique ; les mêmes épreuves
peuvent être utilisé pour Cmax. Lorsque les deux hypothèses sont considérées ensemble, cela donne
0,8 < AUC générique/AUC de référence < 1,25 (puisque si 0,8 < AUC de référence/AUC générique,

alors, mathématiquement, AUC référence générique/AUC est < 1/0,8 = 1,25 ; ceci explique la valeur
de 1,25 pour la limite supérieure (et non 1,20) puisque 0,8 est la valeur réciproque de 1,25. Il s’agit
de la procédure de test dite à deux faces pour démontrer la bioéquivalence telle qu’initialement
proposée par Schuirman [9].
Pour des raisons mathématiques et statistiques selon les organismes de réglementation, la
comparaison des moyennes d’exposition entre les substances génériques et de référence et le calcul
des intervalles de confiance sont basés sur une analyse de la variance (modèle mixte linéaire) de
l’exposition exprimée en données logarithmiques [4, 10]. En effet, l’analyse de la variance suppose un
modèle additif, avec égalité des variances entre les groupes comparés, et distribution normale des
données. La transformation logarithmique des données est conforme à ces exigences [10]. Dans ces
conditions, l’intervalle de ± 20 % pour les données initiales sans transformation logarithmique, qui
est centré autour de zéro, devient également centré autour de zéro puisque la valeur logarithmique
de 0,8 est −0,22 et la valeur logarithmique de 1,25 est égale à +0,22. (à noter, il s’agit bien de logarithmes
népériens) Sur l’échelle logarithmique, l’acceptation de la bioéquivalence suit l’Equation 1:
ln(0.80) = −0.22 < moyenne du ln (AUC du générique)− moyenne du ln (AUC du médicament de
référence) < ln 1.25 = 0.22 (1)
Selon la FDA, la bioéquivalence doit être démontrée en utilisant le rapport des moyennes
géométriques des données d’exposition [3]. L’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport des
moyennes géométriques doit être compris entre 0,8 et 1,25, avec un risque alpha global de 5 %
(tableau 1).
Tableau 1 Intervalles pour l’acceptation de la bioéquivalence moyenne basés sur les différences et les rapports des
moyennes de deux formulations de théophylline avec des données sur une échelle linéaire et logarithmique (adapté de
Rasheed et Siddiqui) [10]
Echelle différences entre les moyennes ratios des moyennes
Linéaire – o,20 mr < mg-mr < 0,20 mp 0,80 < mg/mr < 1,20
Logarithmique – 22314 mr < mg-mr < 22314 mp 0,80 < µgeom g/ µgeom r < 1,25
mr moyenne arithmétique (ASC ou Cmax) de la référence (échelle linéaire), mg moyenne
arithmétique (ASC ou Cmax) du générique (échelle linéaire) ; μr moyenne arithmétique de l’ASC ou de
la Cmax de la référence avec échelle logarithmique ; µg moyenne arithmétique de l’ASC ou de la Cmax
du générique avec échelle logarithmique ; µgeom g moyenne géométrique du générique ; µgeom r
moyenne géométrique de la référence ; Aire de l’ASC sous la courbe concentration plasmatique-
temps ; Cmax pic de concentration plasmatique
log 0,8 = −0,223124, log 1,25 = +0,22314. L’intervalle entre log 0,8 et log 1,25 est symétrique autour de zéro, contrairement
à l’intervalle asymétrique 0,8–1,25 autour de 1.
Le rapport des moyennes géométriques est rapporté à partir des moyennes arithmétiques des valeurs logarithmiques. En
effet, la moyenne arithmétique des valeurs logarithmiques d’une série Xi est égale au logarithme de la moyenne
géométrique de Xi

Il existe en effet un lien mathématique entre la différence entre les moyennes sur une échelle
logarithmique et le rapport des moyennes géométriques (sur une échelle linéaire non logarithmique)
[10] : la moyenne arithmétique des valeurs logarithmiques d’une série Xi est égale à la valeur
logarithmique de la moyenne géométrique de Xi. Par conséquent, l’évaluation de la bioéquivalence
est basée sur les intervalles de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques de la

population (test/référence) pour les paramètres étudiés. Cette méthode équivaut à deux tests
unilatéraux avec l’hypothèse nulle de bioinéquivalence au seuil de signification de 5 % [1, 2, 9].
Dans le cas particulier d’un essai croisé à deux périodes et deux séquences, lorsque le nombre de
sujets par séquence est le même (N/2), les bornes de l’intervalle de confiance à 90% pour le
logarithme du rapport des moyennes géométriques sont calculés comme suit (Equation 2):
XT−XR ± t1−훼 × SE with Standard error(SE) = S (2) 2 res(2∕N) 1∕2
S2 res étant la variance résiduelle de l’analyse de la variance (réalisée sur une échelle logarithmique),
N étant le nombre de sujets inclus dans l’essai croisé et XT et XR étant le logarithme des moyennes
géométriques observées dans l’étude pour les formulations testées et de référence, respectivement.
Puis, dans l’ABE, selon les Equations. 2 et 3, les limites à 90% de l’intervalle de confiance du rapport
des moyennes géométriques (générique/référence) sont proportionnelles à la racine carrée de la
variance résiduelle (qui est la variance intra-sujet) de l’exposition plasmatique, et inversement
proportionnelle à la racine carrée du nombre de sujets inclus.
La FDA a publié une analyse statistique de 2070 études de bioéquivalence moyenne (ABE) soumises
à l’agence américaine de 1996 à 2007 [4] : Les différences moyennes d’exposition entre les
médicaments génériques et les références étaient de 4,3 % pour la Cmax et de 3,5 % pour l’aire sous
la courbe (ASC). Pour 98 % de ces études, l’ASC moyenne du générique différait d’environ moins de
10 % par rapport à celle de la référence.
2.2 Limites de la bioéquivalence moyenne. Méthodologie
2.2.1 Interaction sujetformulation et différence de variance intra-sujet entre Générique et
Référence
Dans les études de bioéquivalence en cross-over et deux périodes d’exposition
(génériques/référence) pour chaque individu inclus, l’analyse statistique de la variance suppose une
égalité des variances d’exposition intra-individu entre les substances génériques et de référence, et
ne peut pas explorer chaque interaction entre les sujets et la formulation. En effet, les deux sources
de variabilité, différence de variance d’exposition intra-individu entre le générique et la référence et
interaction sujet-formulation, sont incluses dans la variance résiduelle de l’analyse de variance de
l’étude en cross over. Elles ne peuvent être distinguées ou analysées séparément lorsque l’essai
clinique intègre seulement deux périodes d’exposition, l’une avec le générique et l’autre avec la
substance de référence. Toute différence de variance intra-sujet entre générique et référence et
toute interaction sujet par formulation ne peut être analysée séparément que lorsque le croisement
est répliqué avec au moins quatre périodes d’exposition (au moins deux avec le générique et deux
avec la référence).
L’interaction sujet-formulation (Fig. 2) reflète le constat que l’exposition peut varier différemment
d’un sujet à l’autre entre générique et référence. A la hausse ou à la baisse. Cela pourrait être la
conséquence d’une caractéristique clinique de certains sous-groupes de sujets qui impactent
différemment la biodisponibilité de la substance active entre le générique et la référence. Elle est
assez théorique chez le sujet sain mais pourrait être envisageable chez le patient. Dans de tels cas, si
la variance intra-sujet reste la même entre générique et référence, on pourrait résoudre le problème
délivrance par adaptation de dose chez ces sujets si nécessaire. cas d’impact thérapeutique de cette
interaction. En effet, ces interactions sujet-formulation doivent conserver la même amplitude lors
d’administrations répétées. En revanche, toute différence dans la variance d’exposition intra-sujet

entre génériques et référence (Fig. 3) peut être le résultat de différents processus de désintégration
et de dissolution entre les substances génériques et de référence qui peuvent avoir un impact sur la
biodisponibilité de la substance active. En effet, c’est un problème de qualité pour le produit fini, cela
dépend de ses excipients, qui peuvent différer entre générique et de référence. Ce problème induit
une variabilité intra-individu différente (entre générique et référence) pour la disponibilité de la
substance d’une prise à l’autre (variabilité au jour le jour dans le cas d’une prise journalière), comme
observé avec le méthylphénidate par exemple [11]. De tels phénomènes peuvent alors induire une
biodisponibilité plus ou moins élevée de la substance active au cours du traitement chez le même
sujet et peuvent avoir un impact thérapeutique sur certains patients si l’amplitude est importante
chez les patients particulièrement sensibles. Fait important, le caractère aléatoire de ce phénomène
empêche toute correction par adaptation de dose.
En général, les études de bioéquivalence avec réplication croisée ont montré que les différences de
variances intra-sujet entre le générique et la référence sont de faible ampleur et que les interactions
sujet-formulation sont négligeables ou absentes par rapport à la variance intra-individu de la
référence [1, 2]. Ces interactions individu-formulation et les différences entre les variances intra-
sujet ont été soulevées par Concordet et al. comme moyen d’interpréter les effets indésirables
observés réactions suite au remplacement d’un ancien Levothyrox® par une formulation plus récente
[12]. Par conséquent, l’hypothèse d’égalité de la variance relations intra-sujet (entre générique et
référence) et le manque d’investigation de l’interaction sujet-formulation avec l’habituel cross over à
deux périodes rend la méthodologie ABE acceptable pour la substitution au début du traitement,
mais représente une première série d’arguments contre la garantie de l’interchangeabilité pendant le
traitement au niveau individuel, surtout lorsque les différences dans les variances intra-sujets sont
présentes, car l’adaptation de la dose ne peut pas corriger de telles différences, comme c’est le cas
pour les interactions sujet-formulation.
Fig. 3 Étude de bioéquivalence : illustration de la différence de variabilité intra-sujet entre les formulations génériques et de
référence. Situation hypothétique avec six personnes recevant la formulation de référence pendant les cinq premières
périodes et la formulation générique au cours des cinq dernières périodes. Aux fins de la démonstration, la variabilité intra-
sujet avec la formulation de référence est faible. En revanche, la variabilité intra-sujet est plus élevée avec la formulation
générique (c’est-à-dire que l’exposition d’un sujet change aléatoirement avec la formulation générique). Il n’y a pas
d’interaction entre la formulation et le sujet, c’est-à-dire que pour chaque sujet, les expositions moyennes (sur des
périodes) restent les mêmes pour les deux formulations. Dans le classique cross-over à deux périodes (périodes 5 et 6), les
valeurs d’exposition sont les mêmes entre la situation dans les deux Figs. 2 et 3. Un tel cross over à deux périodes ne
permet donc pas de distinguer une interaction sujet-par-formulation d’une différence de variabilité intra-sujet (intra-sujet
variance). Ils sont tous deux inclus dans la variance résiduelle de l’analyse de variance (ANOVA). Pour évaluer une telle
différence, au moins une réplication du croisement est nécessaire avec au moins quatre périodes (deux avec la référence et
deux avec le test). AUC24h : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 h

2.2.2 Limites de l’ABE liées à la distribution entre sujets autour de la moyenne de la différence
d’exposition plasmatique entre générique et référence
L’ABE est basé sur les limites de l’IC à 90 % du rapport de la moyenne géométrique des expositions
génériques et de référence. La largeur de cet IC, comme mentionné au paragraphe 2.1, est
inversement proportionnelle à la racine carrée du nombre d’individus inclus. Ainsi, toute
augmentation du nombre de sujets réduiront la largeur de cet IC. A l’inverse, la répartition des ratios
individuels de l’exposition générique/référence est supérieure à l’IC calculé par le rapport de leurs
moyennes. Ceci est conforme à la relation générale entre la distribution de l’échantillon et l’écart-
type de la valeur moyenne d’un tel échantillon. Ceci est illustré dans la Fig. 4 et est la conséquence de

la variabilité biologique entre les sujets de l’impact des excipients sur la biodisponibilité d’une
substance active.
Ainsi, même lorsque la bioéquivalence peut être démontrée en terme de rapport des moyennes, y
compris dans l’hypothèse de l’absence de différence entre les variances intra-sujets et l’absence
d’interaction sujet-formulation, les fluctuations inter-individus au sein de l’échantillon des individus
inclus montrera que pour certains patients, la différence d’exposition entre le générique et la
référence sera supérieur à ± 20 % (Fig. 4).
Les données individuelles ont été extraites de la publication de Rasheed et Siddiqui [10] sur une étude
de bioéquivalence de deux formulations de théophylline. L’ABE est démontrée avec des limites IC à 90
% du rapport des moyennes de 0,92–1,8. Cependant, 5 des 18 sujets inclus (27%) avaient des ratios
individuels d’exposition générique/de référence sur cette gamme. Cela signifie que la méthodologie
ABE ne peut garantir l’interchangeabilité au niveau individuel puisque la différence d’exposition entre
le générique et la référence sera plus grande que la plage acceptée de ± 20 %, lorsque simultanément,
la différence dans les moyennes sera bien dans cet intervalle.
L’impact thérapeutique d’un tel résultat dépend de la marge thérapeutique de la référence. Si elle est
grande, et beaucoup plus grande que la différence de 20 %, aucun impact thérapeutique ne peut être
attendu en cas de échangeant le générique avec la formulation de référence pendant un traitement.
En revanche, si la marge thérapeutique est étroite, proche de la plage des limites d’acceptation de
20%, les fuctuations individuelles peuvent potentiellement conduire à des changements de l’efficacité
thérapeutique et de la balance bénéfice/risque.
Pour résoudre ces différentes limites d’ABE, les agences de régulation et les scientifiques ont exploré
d’autres méthodologies de bioéquivalence et des ajustements d’ABE que nous décrivons dans le
paragraphe suivant.
Fig. 4 Différences individuelles d’exposition (ASC) entre deux formulations différentes de théophylline (représentées à partir
de données individuelles, rapportées par Rasheed et Siddiqui [10] chez 18 sujets).
Les limites de bioéquivalence moyenne sont de ± 20 % de l’exposition de référence qui signifie ici ± 46,6 pour les valeurs
absolues d’exposition de référence (lignes horizontales en pointillés). Cinq des 18 sujets (28 %) étaient en dehors de cet
intervalle, bien que la bioéquivalence moyenne soit démontrée avec l’IC à 90% de la différence moyenne (test – référence)
= de −16,7 à +15,6 (lignes continues horizontales) ; 12 des 18 sujets (66 %) sont en dehors de l’intervalle de l’IC à 90 % de la
différence moyenne. IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques = 0,925–1,085 (entre 0,8–1,25) avec un point
estimation de = 0,998. AUC o-inf : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de T0 à l’infini.

3 Les méthodologies qui ont été discutées par les agences de réglementation pour résoudre les
limites de l’ABE
3.1 Bioéquivalence individuelle
Au cours des 20 dernières années, les statisticiens et les organismes de réglementation ont débattu
de la question de savoir si une méthodologie autre que l’ABE pouvait être élaborée pour la
bioéquivalence qui pourrait permettre l’interchangeabilité entre le générique et la référence lors du
traitement au niveau individuel [13]. L’idée de méthodologies de bioéquivalence « individuelles » a
émergé, mais avec des résultats assez confus. En réalité, pour établir la bioéquivalence au niveau
individuel, il faut répéter l’administration des substances génériques et de référence plusieurs fois et
sur le même sujet. Cela pourrait permettre de déterminer la valeur moyenne d’exposition du
médicament générique et de référence et la variance intra-sujet pour les substances du générique et
de la référence pour chaque sujet. On comprend intuitivement que la bioéquivalence individuelle

pourrait être acceptée si les différences observées entre l’exposition générique et l’exposition de
référence lors d’administrations répétées étaient du même ordre (voire inférieure) à la différence
d’exposition entre différentes administrations de la référence (et entre différents lots de la
référence). En d’autres termes, comme indiqué par Chen et al. [13], la motivation de telles
méthodologies de bioéquivalence individuelle est de comparer pour chaque individu la différence de
biodisponibilité du test et de la formulation de référence (T–R) avec celle de la référence contre elle-
même (R–R). De telles méthodologies de bioéquivalence individuelles avec des administrations
répétées de formulations génériques et de référence sur le même sujet sont en pratique presque
impossibles à effectuer. Ils supposent également que l’état clinique du sujet restera parfaitement
stable dans le temps. De telles méthodologies de bioéquivalence individuelle pourraient être plus
utiles pour les patients, mais dans de tels cas, la stabilité de l’état clinique est encore plus difficile à
obtenir que chez les sujets sains. Des problèmes statistiques ont également été soulevés pour ces
individus, des études de bioéquivalence, liées au nombre de périodes, aux limites d’acceptation, à la
puissance du test, etc. Pour ces deux raisons, de telles études de bioéquivalence individuelles n’ont
pas été incorporés dans la pratique habituelle.
3.2 Propositions d’adaptation de l’ABE adoptées par les organismes de réglementation pour les
médicaments à grande variabilité intra-sujet et pour les médicaments à marge thérapeutique
étroite.
3.2.1 Médicaments à grande variabilité intra-individuelle
Certains médicaments contiennent des substances actives qui présentent une grande variabilité
intra-individuelle de leur biodisponibilité (et exposition au sang) lors d’administrations répétées
d’une même posologie à un patient donné. En général, ces substances ont une faible hydrosolubilité,
une faible lipophilie et une faible biodisponibilité, et sont soumis à un métabolisme hépatique de
premier passage actif. La majorité de ces substances appartiennent à la classe 4 de la classification
internationale BCS (classification biochimique de substances), qui possèdent une faible
hydrosolubilité et une faible perméabilité transmembranaire [14].
Pour les médicaments contenant une telle substance, compte tenu de cette grande variabilité intra-
sujet, il peut devenir difficile de démontrer la bioéquivalence par rapport à elle-même et plus encore
par rapport à un médicament générique. Dans une telle situation, le nombre de patients à inclure
dans les études de bioéquivalence doit être fortement rehaussée [15–17].
Pour résoudre ce problème pour les médicaments avec une grande variabilté intra-sujet et pour
réduire le nombre de sujets à inclure dans les études de bioéquivalence, les organismes de
réglementation (comme la FDA et l’EMA) ont décidé de repousser les limites d’acceptation de la
bioéquivalence en les ajustant à la variabilité intra-sujet. Cette variabilité intra-sujet est mesurée par
la variance, qui est la variance résiduelle de l’ANOVA (Analyse de variance destinée à estimer et tester les interactions)
du cross over. Le coefficient de variation (CV) est dérivé de la variance résiduelle et a une valeur
proche de la racine carrée de la variance résiduelle [2, 18]. L’ajustement des limites de BE
(BioEquivalence) est proposé pour un CV > 30% par l’EMA [1, 2] et pour un CV> 25 % par la FDA [3].
Cette méthode est appelée bioéquivalence moyenne à l’échelle de référence (RSABE) ou
bioéquivalence moyenne avec limites croissantes (ABEL). La FDA propose alors d’élargir les limites
d’acceptation de la bioéquivalence pour les médicaments avec un CV > 25 % et l’applique à la fois à la
Cmax et à l’ASC. L’EMA propose d’élargir les limites pour les médicaments avec un CV > 30% mais ne
l’applique qu’à Cmax. En effet, la Cmax est considérée comme plus sensible à la variabilité que l’ASC.
En outre, l’EMA propose de ne pas élargir encore ces limites pour les médicaments ayant un CV > 50
% [2]. Cependant, ces médicaments avec une grande variabilité intra-sujet ont généralement une

grande marge thérapeutique, sinon ils ne pourraient ni être utilisés ni obtenir l’autorisation de mise
sur le marché. En effet, leur effet thérapeutique reste au même niveau malgré la présence de
grandes fluctuations dans leur exposition plasmatique (plus de 20 % entre deux administrations
successives de la même dose). Pour cette raison, l’interchangeabilité entre le générique et sa
référence (avec une bioéquivalence moyenne démontrée) est peu préoccupante puisque l’efficacité
thérapeutique et le rapport bénéfice/risque restent les mêmes dans une large gamme d’exposition
au sang (Fig. 5) de la substance active. De plus, pour ces raisons, l’élargissement des limites de l’ABE
peut être accepté pour permettre l’interchangeabilité.
3.2.2 Médicaments à marge thérapeutique étroite
Certains médicaments et leurs substances actives correspondantes sont considérés comme ayant
une marge thérapeutique étroite. Cependant, il n’existe pas de liste internationalement acceptée de
ces principes actifs ou des critères communs pour leur définition.
Fig. 5 Fluctuations quotidiennes intra-sujet de l’exposition plasmatique chez le même sujet suivant l’administration de la
référence (lignes continues) et des formulation générique (lignes en pointillés) d’un médicament avec un grande marge
thérapeutique. Même avec une certaine différence de variance intra-sujet entre le générique et la référence, l’exposition de
la substance active reste dans les limites de la marge thérapeutique. Dans ce cas, l’interchangeabilité n’aura pas d(impact
thérapeutique. AUC24h : aire sousla courbe de concentration plasmatique par rapport au temps de 0 à 24 h

Pour de tels médicaments, des effets indésirables peuvent survenir avec des doses proches et juste
supérieures aux doses thérapeutiques, avec de brusques relations dose-effet et nécessitent souvent
un suivi médicamenteux thérapeutique, c’est-à-dire détermination de la concentration plasmatique
pour adaptation posologique pour chaque patient. Ces médicaments comprennent certains
antiépileptiques, immunosuppresseurs (tacrolimus, cyclosporine, mycophénolate), lithium, digoxine,
anticoagulants antagonistes de la vitamine K et L-thyroxine.
En général, les médicaments à marge thérapeutique étroite ont une faible variabilité intra-sujet (CV <
30%). Si ce n’était pas le cas, ils ne pouvaient pas être utilisés. En effet, la probabilité d’induire un
effet indésirable médicamenteux ou le risque de l’échec thérapeutique apparaissent importants si
une fenêtre thérapeutique étroite fait face à une grande variabilité d’exposition d’une administration
à une autre chez le même patient.
Les médicaments à marge thérapeutique étroite sont dans la plupart des cas utilisés comme
traitements chroniques, au cours desquels un médicament de référence peut être remplacé par un
médicament générique correspondant et pour lequel se pose la question de l’impact thérapeutique
de l’interchangeabilité (Fig. 6). C’est en effet dans cette catégorie de médicaments que cette
modification de l’efficacité thérapeutique ou des changements dans le rapport bénéfice/risque ont
été rapportés. C’est surtout le cas avec des antiépileptiques et de la thyroxine [12, 19], pour
lesquels les critères habituels d’acceptation de bioéquivalence moyenne dans la gamme ± 20%
d’exposition plasmatique ont été contestés.
Pour résoudre cette difficulté, les agences de régulation ont proposé différentes stratégies pour
adapter les critères de bioéquivalence moyenne aux médicaments à marge thérapeutique étroite.
L’EMA propose de maintenir le design habituel du cross over à deux périodes et restreindre les limites
d’acceptation de l’IC des moyennes géométriques à 90 % du rapport générique/référence à 0,9–1,11
au lieu des limites habituelles de 0,80 à 1,25 [1, 2].

Fig. 6 Même situation que dans Fig. 5 mais avec une substance active à marge thérapeutique étroite. L’exposition moyenne
est très similaire pour le même sujet entre le test et la référence. Cependant, la variance intra-sujet pour le générique
(lignes en pointillés) est plus grande que celle de la référence (ligne continue), et ainsi, certains jours, l’exposition au
générique peut être en dehors de la de la marge thérapeutique. Dans ce cas, l’interchangeabilité des tests/référence peut
avoir un impact thérapeutique. ASC24h : aire sous la courbe de concentration plasmatique par rapport au temps de 0 à 24 h

La FDA propose de réduire les limites d’acceptation de la bioéquivalence moyenne à la variabilité
intra-sujet du principe activ (RSABE), avec une réduction maximale à l’intervalle de 0,9 à 1,11. De
plus, la FDA exige des comparaisons (test F) des variances intra-sujets (Rappel : la variance est la moyenne
du carré des écarts. L’écart type ou déviation standard est la racine carrée de la variance) entre les médicaments
génériques et de référence en réalisant un cross over ( en français essai clinique croisé) entièrement
répliqué (quatre périodes pour chaque sujet, deux avec la référence et deux avec le générique) [3,
20, 21]. Les médicaments génériques seront être ensuite accepté par la FDA, car les variances intra-
sujets des médicaments génériques ne différeront pas significativement de ceux des médicaments de
référence. Cette méthodologie a été spécifiquement présentée en détail pour la warfarine [22] et
pour la L-thyroxine [23]. La réplication du cross over permet également de tester l’interaction sujet-
par-formulation (cf. paragraphe 2.2.1). Cependant, comme mentionné au paragraphe 2.2.1,
l’interaction sujet-par-formulation peut être résolue par adaptation de la dose individuelle suivant le
basculement générique/référence. En revanche, si la variance intra-sujet de la formulation générique
est supérieure à celle de la référence, l’adaptation de la dose ne résoudra pas le problème. Cela
justifie la position de la FDA exigeant une comparaison des variances intra-sujets et du rejet d’un
générique avec une variance intra-sujet plus élevée que la référence.
3.2.3 Impact thérapeutique de l’interchangeabilité des médicaments à marge thérapeutique
étroite
L’adaptation des critères d’acceptation de la bioéquivalence moyenne ne résout cependant pas la
question de l’interchangeabilité au niveau individuel. En effet, comme mentionné précédemment dans
l’introduction, les agences de régulation ne prétendent pas que la bioéquivalence moyenne permet
l’interchangeabilité ; elles évitent simplement le problème.
Une bonne illustration de la question est donnée par l’étude de Van Lancker et al. [19] sur la
gabapentine. Avec ce médicament antiépileptique, les rapports d’impact thérapeutique et d’effets
indésirables ont été signalées suite au passage entre princeps et génériques correspondants [19].
Alors, ils ont réalisé une étude de bioéquivalence conforme aux exigences de la FDA avec un cross
over entièrement répliqué comparant la référence à un médicament générique (générique Sandoz).
Ils ont confirmé les critères de bioéquivalence moyenne (rapport moyen géométrique inclus dans
l’intervalle 08–1,25), mais, fait plus intéressant, ils ont également démontré l’absence de différence
entre la variance intra-sujet (entre générique et référence) et l’absence d’interaction sujet-par-
formulation. Cette étude a montré qu’un impact thérapeutique peut survenir (avec effets indésirables
rapportés) lorsque les formulations sont changées même en l’absence de différence de variance ou
d’interaction sujet-par-formulation. L’explication provient en partie du fait que la distribution
(intervalle de confiance à 95 %) d’un échantillon de valeurs des ratios individuels d’exposition
(générique/de référence) est plus grand que l’intervalle de confiance à 90 % du ratio des moyennes.
Ceci est illustré à la Fig. 4. Il est également illustré à la Fig. 3 de la publication de Van Lancker [19], qui
montre que la majorité des ratios d’exposition individuelle (AUC) sont en dehors la plage de 0,8 à
1,25. Dans l’étude de Concordet et al. [12] comparant les anciennes et les nouvelles formulations de
Lévothyrox (l-thyroxine), ils ont également trouvé (par des calculs) que, pour plus de 50 % des

patients, les valeurs individuelles du rapport de l’exposition à la thyroxine (T4) étaient en dehors de la
plage rétrécie de la gamme 0,9 à 1,11, illustrant le fait que la bioéquivalence moyenne ne garantit
pas la bioéquivalence au niveau individuel. Une gamme aussi large de ratios d’exposition individuelle
entre les deux formulations de Lévothyrox suffisent à expliquer le taux élevé d’effets indésirables
signalés après le changement entre les deux formulations.
Le fait que le basculement entre les deux formulations de Lévothyrox ait été effectué à très grande
échelle (plus de deux millions de patients) et pendant une période de temps assez courte (environ 3 à
4 mois) explique qu’un tel signal de pharmacovigilance puisse être détecté. Une telle permutation
générique/référence n’est jamais réalisée à si grande échelle et en si peu de temps. Ensuite, la toute
petite proportion de patients ayant présenté un déséquilibre thérapeutique de leur statut thyroïdien
suite au passage à la nouvelle formulation représentaient un nombre absolu de cas assez important
et a pu être détecté par l’organisme de pharmacovigilance. En effet, seulement 1,43% des plus de
deux millions de patients ont signalé de tels effets indésirables après changement de Lévothyrox.
Ainsi, plusieurs hypothèses peuvent expliquer la survenue d’un impact thérapeutique et d’effets
indésirables suite au passage d’une référence à son générique : distribution individuelle des rapports
d’exposition entre les deux formulations supérieure à celle du rapport des moyennes, toute
différence de variance intra-sujet entre générique et référence et, finalement, une interaction sujet-
par-formulation. Pour le cas précis du Lévothyrox, les effets indésirables ayant progressivement
disparu après l’utilisation de la nouvelle formulation, l’hypothèse d’une différence de variance intra-
sujet est peu probable. Cependant, le CV relativement important (23,7 %) rapporté dans le cross over
à deux périodes de l’étude de bioéquivalence du Levothyrox[24], supérieur au CV habituellement
rapporté pour la lévothyroxine, est compatible avec un CV plus grand pour la nouvelle formulation,
alors approchant la limite de 30 % pour les médicaments à forte variabilité intra-sujet. Une telle
situation, comme mentionné précédemment, ne convient pas aux médicaments à index
thérapeutique étroit comme la lévothyroxine [23]. L’interaction sujet-par-formulation supposée par
Concordet et al. [12] reste une possibilité d’explication, mais on pourrait montrer par des calculs
basés sur des simulations qu’un résultat similaire de bioéquivalence pourrait être obtenu sans une
telle interaction [25]. Un autre facteur aggravant pour le cas Lévothyrox est dérivé du fait que la
teneur initiale supérieure en thyroxine du comprimé autorisée pour l’ancienne formule de
Lévothyrox (pour compenser la baisse progressive de la teneur en thyroxine due à la dégradation par
oxydation) n’était plus autorisée pour la nouvelle formulation. Cette différence peut avoir induit
certaines différences d’exposition au plasma. Cela pourrait être suffisant pour induire un certain
impact thérapeutique chez des patients très sensibles [25] malgré le fait que la bioéquivalence
moyenne ait été démontrée [24]. La meilleure façon de prévenir un tel impact thérapeutique dans le
cas du Lévothyrox aurait été d’informer les patients que cela pouvait arriver et peut être résolu par un
ajustement de la dose.
En cas de déséquilibre thérapeutique rapporté après commutation générique/référence pour les
médicaments à marge thérapeutique étroite et compte tenu des limites de la méthodologie de
bioéquivalence moyenne dans son application à l’interchangeabilité, certains organismes de
réglementation recommandent de ne pas changer le traitement des patients traités avec ces
médicaments à marge thérapeutique étroite.
Des listes « no switch » ont alors été élaborées, incluant notamment certains antiépileptiques,
certains immunosuppresseurs et la L-thyroxine. En cas de remplacement avec ces médicaments, une
adaptation posologique peut toujours être effectuée en fonction de la réponse thérapeutique si
l’impact thérapeutique est la conséquence d’une interaction sujet-par-formulation. Comme
mentionné précédemment, si le déséquilibre thérapeutique est la conséquence d’une différence de

variance intra-sujet, aucune adaptation de dose ne résoudra le problème (cf paragraphe 2.2.2). Cette
position des organismes de réglementation recommandant « aucun changement » pour les
médicaments à marge thérapeutique étroite peut cependant décourager les laboratoires
pharmaceutiques d’améliorer la qualité de ces médicaments commercialisés avec de nouvelles
formulations de médicaments génériques.
4 Proposition de critères complémentaires pour l’interchangeabilité en additif aux critères ABE
Pour aborder la possibilité d’interchangeabilité entre formulations génériques et de référence au
niveau individuel, nous suggérons que les organismes de réglementation ajoutent certains critères
complémentaires aux critères d’acceptation standard de la bioéquivalence moyenne pour les
médicaments à index thérapeutique étroit. De tels critères devraient explorer la distribution des
valeurs individuelles des ratios d’exposition entre générique et référence. Alors, en plus de l’IC du
rapport des moyennes, l’IC de la moyenne des ratios individuels d’exposition (générique/de
référence) devrait être considéré. On pourrait proposer que l’intervalle de confiance de 95 % des
valeurs individuelles des rapports d’exposition pour l’ASC et la Cmax doivent se situer dans des
limites a priori qui pourraient être fixées et échelonnées en fonction de la marge thérapeutique du
princeps. Par exemple, ces limites d’IC à 95 % pourraient être de ± 20 % conformément à la base
pharmacologique générale de la bioéquivalence [4–7] qui se réfère essentiellement au niveau
individuel, par rapport à ± 10 % pour l’IC à 90 % pour le ratio des moyennes requis par la
bioéquivalence moyenne des médicaments à marge thérapeutique étroite. Nous suggérons que les
agences de régulation devraient effectuer des calculs et des simulations sur de vrais ensembles de
données d’études de bioéquivalence (qu’elles ont ou qu’elles peuvent demander à des sociétés
pharmaceutiques) pour tester la faisabilité de telles propositions.

Conclusion
Avec l’acceptation de l’autorisation de mise sur le marché de médicaments génériques basée sur la
méthodologie habituelle de bioéquivalence moyenne (ABE), l’interchangeabilité entre le générique
et la formulation de référence au niveau individuel pendant le traitement n’a pas d’impact sur
l’efficacité thérapeutique ni sur la balance bénéfice/risque lorsque la marge thérapeutique est
beaucoup plus grande que les limites habituelles d’acceptation de la bioéquivalence moyenne.
Cependant, pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, la méthodologie ABE ne peut
garantir l’absence d’impact thérapeutique lorsque l’interchangeabilité générique/référence est
considérée au niveau individuel. Pour ces raisons, le changement de générique/de référence pour
les médicaments à marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée par de nombreux
organismes de réglementation sauf si un ajustement posologique peut être effectué selon la réponse
thérapeutique. En plus des critères habituels de l’ABE, des critères supplémentaires pourraient être
testés par les agences pour les médicaments à marge thérapeutique étroite pour permettre une
interchangeabilité générique/référence pendant le traitement. De tels critères devraient être basés
sur les limites individuelles de l’IC à 95 % des ratios d’exposition individuelle entre générique et
référence, mis à l’échelle de la marge thérapeutique de la référence médicament.
Résumé
L’autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques est basée sur une démonstration
de la bioéquivalence « moyenne » (ABE), avec des limites acceptables de 0,8 à 1,25 pour l’intervalle de
confiance (IC) à 90 % du rapport (générique par rapport à la référence) des moyennes géométriques
d’exposition (concentration de médicament dans le sang total, le sérum ou le plasma). Cependant,

lorsque l’interchangeabilité de la référence par un générique est envisagée lors du traitement d’un
patient donné, une telle méthodologie ne peut garantir l’absence d’impact thérapeutique en
particulier pour les médicaments à index thérapeutique étroit. Cet article de synthèse décrit les
fondements et les limites de la méthodologie ABE, et les adaptations proposées par les organismes
de réglementation. Pour des médicaments très variés, compte tenu de leur grande marge
thérapeutique, les organismes de réglementation autorisent même l’élargissement des limites
d’acceptation de la bioéquivalence. Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, la
méthodologie de la bioéquivalence moyenne a été modifiée différemment par les agences de
réglementation. L’Agence Européenne du Médicament (EMA) n’exige que la réduction des limites
d’acceptation ABE à la plage de 0,9 à 1,10. La Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a
proposé de réduire les limites d’acceptation de l’ABE en fonction de la variance de référence intra-
individuelle. La FDA exige une étude en « cross over » complète (avec quatre périodes) qui permet de
comparer la variance intra-individuelle entre médicament générique et médicament de référence, et
de détecter toute interaction sujet-par-formulation. En effet, toute différence de variance intra-sujet
ou d’interaction sujet-par-formulation est un obstacle à l’interchangeabilité au niveau individuel. Ces
modifications pour l’ABE ne changent pas fondamentalement le fait que les ratios individuels
d’exposition (générique/référence) varieront dans une plus grande mesure que le rapport de leurs
moyennes. Pour ces raisons, étant donné que de véritables études de bioéquivalence individuelles ne
peuvent être réalisées pour des raisons pratiques et des problèmes statistiques, on peut suggérer
qu’en plus des critères habituels de bioéquivalence moyenne, les limites de l’intervalle de confiance à
95 % des ratios individuels d’exposition génériques/médicament de référence pourraient être utilisés
pour permettre l’interchangeabilité pendant le traitement (au moins pour les médicaments à index
thérapeutique étroit). Les valeurs limites de ces intervalles de confiance pour l’acceptation de
l’interchangeabilité doivent être adaptées à la marge thérapeutique du médicament de référence.
Les organismes de réglementation pourraient effectuer des calculs fondés sur des ensembles de
données réelles d’études de bioéquivalence pour déterminer si de tels critères pourraient être
acceptables pour permettre l’interchangeabilité.

Points clés
L’autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques nécessite la démonstration de la
bioéquivalence qui repose sur une méthodologie de bioéquivalence moyenne (ABE). Ceci ne garantit
pas l’absence d’impact thérapeutique lorsqu’un médicament de référence est remplacé par le
médicament correspondant générique pendant le traitement chez un patient donné.
L’adaptation de l’ABE a été proposée par les Agences, autorités de régulation, pour les médicaments
à forte variabilité intra-individuelle et pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
Il est suggéré pour ces médicaments à marge thérapeutique étroite qu’un critère supplémentaire
permettant l’interchangeabilité puisse être proposé sur la base d’un intervalle de confiance de 95%
pour l’exposition individuelle générique/référence.
Déclarations
Financement Aucune source de financement n’a été utilisée pour préparer la revue.
Conflit d’intérêt L’auteur n’a aucun conflit d’intérêt à déclarer.
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