Levothyrox : les ratés de Merck racontés de l’intérieur

26 mars 2019

Selon un cadre du laboratoire qui s’est confié aux « Jours », Merck n’a pas suffisamment pris en compte l’intérêt des patients.

26 mars 2019Épisode n° 19TexteAurore GoriusPhotoXu Congjun/Xinhua/RéaLa playlist

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Le nombre élevé de victimes n’accélère pas le dévoilement de la vérité. La crise sanitaire autour du Levothyrox a provoqué un record de déclarations d’effets secondaires (plus de 30 000). Mais, deux ans après son changement de formule, de nombreuses questions restent en suspens. Pourquoi l’Agence du médicament (ANSM) a-t-elle demandé au laboratoire Merck de modifier un médicament prescrit depuis trois décennies à 3 millions de personnes en France ? Pour améliorer la stabilité du produit, fut-il avancé, sans que cette nécessité ne soit jamais démontrée : tout semblait rouler plutôt bien puisqu’entre novembre 2009 et juin 2011, le Levothyrox ancienne version n’a, par exemple, provoqué que dix-huit déclarations d’effets secondaires… Autre question, tout aussi centrale : comment cette nouvelle formule, visiblement défaillante, a-t-elle été préparée avant sa mise sur le marché ? Nous avons recueilli le témoignage d’un cadre de Merck pour qui l’intérêt des patients n’a pas été suffisamment pris en compte en amont du lancement du nouveau Levothyrox.

La seule approche a consisté à se mettre en conformité avec la législation. Seule l’étude de bioéquivalence était un passage obligé. Une fois réalisée, tout le monde a fait preuve d’une confiance aveugle dans cette étude.Un cadre de Merck

Le laboratoire n’a procédé qu’à une seule étude avant la commercialisation de la nouvelle formule, en mars 2017, étude dite de « bioéquivalence ». Un terme compliqué pour un postulat assez simple : lorsque deux principes actifs sont administrés à la même concentration et qu’ils produisent les mêmes effets, ils sont bioéquivalents. C’est ainsi que les génériques sont testés, pour s’assurer qu’ils sont aussi efficaces que les médicaments princeps. Merck n’ayant changé que les excipients (le lactose a été remplacé par le mannitol et l’acide citrique) dans sa nouvelle formule, comme pour un générique, le laboratoire s’en est tenu à cette simple obligation. Autrement dit, la nouvelle formule du Levothyrox a été lancée comme un générique de l’ancienne – et le fiasco de ce « switch » met évidemment à mal toute la communication gouvernementale autour des médicaments génériques, censés permettre de substantielles économies à la Sécurité sociale, tout en soignant aussi bien que les princeps.

La crise sanitaire autour du Levothyrox a provoqué un record de déclarations d’effets secondaires — Photo Laurent Ferriere/Hans Lucas.

Avec cette seule étude de bioéquivalence, légalement, le laboratoire est dans les clous. Mais on peut se demander s’il n’aurait pas fallu aller plus loin. D’après un cadre de Merck qui s’est confié aux Jours, les malades n’ont pas été suffisamment pris en compte dans les travaux du laboratoire. « La préparation du lancement de la nouvelle formule a suivi un processus quelque peu hors sol et bureaucratique. Les patients étaient trop peu représentés », estime-t-il. Porter l’intérêt des patients, c’est normalement le travail du département médical, qui n’a peut-être pas soulevé toutes les pierres. Comme dans tous les laboratoires, le lancement d’un nouveau médicament fait intervenir différents services : les affaires réglementaires, le département médical, la galénique – qui s’occupe de la formulation des médicaments tels qu’ils seront vendus en pharmacie –, la fabrication, la logistique, le marketing… Selon cette même source, qui souhaite rester anonyme : « Tout a procédé des affaires réglementaires, suite à la demande de changement de formule de l’Agence du médicament. Cette demande était vue d’un bon œil car elle était considérée au siège comme une opportunité d’améliorer la qualité du produit et donc de développer les ventes. La seule approche a consisté à se mettre en conformité avec la législation. Seule l’étude de bioéquivalence était un passage obligé. Une fois réalisée, tout le monde a fait preuve d’une confiance aveugle dans cette étude. »

Le laboratoire s’est contenté de l’étude de bioéquivalence et n’a pas pris en compte les précédents cas de changements de formule à l’étranger

Peu de questions ont été soulevées en interne. En particulier, « le fait que ce médicament est à marge thérapeutique étroite n’a entraîné aucune action particulière, à part des points de communication ». Les médicaments à marge thérapeutique étroite, comme l’est le Levothyrox, nécessitent pourtant une attention particulière : ce sont des produits sensibles, pour lesquels la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible. « Le laboratoire aurait peut-être pu aller plus loin qu’une simple étude de bioéquivalence ? Cela a été assez peu discuté », selon ses souvenirs. L’étude de bioéquivalence diligentée par Merck, et validée par l’Agence du médicament, a depuis été rendue publique. Elle porte sur 204 volontaires sains – et aucun malade. Plusieurs scientifiques en ont montré les limites ou les biais depuis sa publication, notamment William Rostène, neuro-endocrinologue à l’Inserm, qui intervenait dans notre émission live le 25 mai dernier. Ainsi que le pharmacologue Pierre-Alain Vitte, ancien salarié de Merck Serono, qui s’était pour la première fois exprimé en son nom sur Les Jours (lire l’épisode 6, « “Pourquoi Merck a-t-il choisi l’acide citrique ?” »).

Toujours selon ce cadre de Merck, « les expériences problématiques de “switch” à l’étranger auraient pu attirer l’attention ». En effet, des précédents existent, abondamment relayés par la presse, et qui ne pouvaient être ignorés du laboratoire (lire l’épisode 8, « Levothyrox, le coût du risque »). En Nouvelle-Zélande, au Danemark ou en Israël, des changements de formule de médicaments à base de lévothyroxine avaient posé problème avant le cas français. En Israël notamment, en 2011, des centaines de plaintes ont été déposées suite au changement de formule de l’Eltroxine, fabriquée par le laboratoire GSK, donnant lieu, deux ans plus tard, à une indemnisation record (plus de 11 millions d’euros) et une amélioration de la réglementation sur les déclaration d’effets secondaires, comme l’a relaté le quotidienHaaretz. Merck n’aurait donc pas planché sur ces cas, au moment de préparer un changement de formule concernant 3 millions de personnes en France, sur un marché où le laboratoire était en situation de quasi-monopole…

Beaucoup de temps et d’énergie ont été investis au siège dans les aspects marketing et logistiques ou dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché pour chaque pays.Un cadre de Merck

Contacté par nos soins, le laboratoire n’a pas souhaité répondre à nos questions, notamment sur ce point. Son service de communication nous a renvoyé vers la plaidoirie de son avocat, maître Jacques-Antoine Robert, lors de l’audience au civil à laquelle nous avions assisté en décembre dernier – qui s’est soldée par un échec pour les patients, déboutés de leurs demandes (lire l’épisode 18, « Les victimes du Levothyrox rembarrées par la justice civile »). Nous nous sommes donc replongés dans nos notes. Mais la plaidoirie dit peu de choses de la phase préparatoire. L’avocat de Merck évoque une « note comminatoire » à propos du courrier envoyé, le 21 février 2012, par l’Agence du médicament pour demander un changement de formule du Levothyrox. « C’est contraint et forcé que le laboratoire va chercher une nouvelle formule », affirme l’avocat dans son récit chronologique. « Plusieurs hypothèses » sont ensuite étudiées pour finalement retenir un changement d’excipient (le lactose est remplacé par du mannitol et de l’acide citrique) qui « oblige [Merck] à mettre en place une étude de bioéquivalence, un processus ultra-normé », toujours selon l’avocat. Celle-ci « montre une biocompatibilité parfaite », insiste-t-il. Plus loin, il enfonce le clou : « L’étude de bioéquivalence transmise à l’ANSM a été jugée valable. » Et évoque un précédent ayant eu cours en Belgique. Au début de l’année 2015, un changement de formule d’un médicament à base de lévothyroxine du laboratoire Takeda a fait l’objet de plus de tests que dans le cas de Merck. D’abord, d’une étude de bioéquivalence, qui ne fut pas concluante, et donc, dans un second temps, d’une étude de « switch » sur des malades. Mais selon maître Jacques-Antoine Robert, cette étude de « switch » était « obligatoire en Belgique car la formule n’était pas bioéquivalente ». L’avocat justifie ainsi que Merck ait zappé cette étape. Rien n’excluait cependant la prise de précautions complémentaires par le fabriquant du Levothyrox, qui a donc fait le choix de s’en tenir à la stricte réglementation.

Agnès Buzyn à l‘ANSM — Agnès Buzyn à l’ANSM lors de la remise du rapport sur l’amélioration de l’information des usagers et des professionnels de santé sur le médicament, le 3 septembre 2018 — Photo Luc Nobout/IP3.

Dans un précédent épisode, nous avions révélé les ambitions de Merck à l’international : donner une nouvelle vie au Levothyrox, un produit mature, aussi appelé « établi », notamment en le lançant sur les marchés prometteurs des pays émergents, comme la Chine ou le Brésil. Avec la nouvelle formule, censée être de meilleure qualité que l’ancienne, l’objectif commercial affiché était de « devenir un produit de référence dans le plus de pays possible » (lire l’épisode 5, « L’ambition cachée de Merck : la conquête du monde »). Au final, « beaucoup de temps et d’énergie ont été investis au siège dans les aspects marketing et logistiques ou dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché pour chaque pays », conclut notre source, pour qui le lancement de la nouvelle formule du Levothyrox n’a pas suivi la tendance actuelle des laboratoires, qui consiste à mieux impliquer les malades. Ils sont aujourd’hui au cœur du concept de « patient centricity », qui cherche à les associer de manière plus systématique dans le développement des produits, notamment au travers des associations qui les représentent, des boards d’experts apportant un point de vue extérieur et aussi, par exemple, dans les protocoles des études cliniques.

Depuis la cascade d’effets secondaires déclarés, les autorités sanitaires ne se sont pas posé la question de la pertinence du recours systématique aux seules études de bioéquivalence pour tous les cas de changement de formule. La ministre de la Santé, Agnès Buzyn, a bien commandé un rapport sur l’information autour du médicament, dont les résultats ont été rendus publics en septembre dernier (lire l’épisode 12, « Levothyrox : Agnès Buzyn prescrit le mauvais antidote »). La mauvaise prise en compte de la parole des patients souffrant de la nouvelle formule du Levothyrox y est auscultée. Mais sur les tests réalisés avant la mise sur le marché de cette nouvelle formule, qui renvoient au cas bien plus large des génériques, aucune leçon n’est tirée.Vous avez apprécié cet épisode ? Offrez-le à qui vous voulez ! INTOX AU LEVOTHYROXDes dizaines de milliers de malades de la thyroïde souffrent des effets secondaires de la nouvelle formule du médicament. Après avoir révélé des conflits d’intérêts entre le laboratoire Merck et l’Agence du médicament ou certains endocrinologues de renom, « Les Jours » entrent dans les zones d’ombre du dossier : stratégie du labo, composition du médicament… Suivre L’ANSML’Agence du médicament MERCKFabricant du Levothyrox SUR COMMANDE…L’Agence du médicament a demandé à Merck de changer la formule du Levothyrox dans une lettre en date du 21 février 2012, signée de la main de Philippe Lechat, alors directeur de l’évaluation des médicaments au sein de l’agence. Nous avions révélé qu’il avait auparavant travaillé pour le laboratoire et se trouvait donc en situation de conflit d’intérêts. À lire ici.« INTOX AU LEVOTHYROX : L’ENQUÊTE EN REPLAY »À voir, le replay de l’émission live des « Jours » sur la crise sanitaire autour du Levothyrox.« LEVOTHYROX : AU TRIBUNAL, MERCK BALAIE LES MAUX DES MALADES »À lire, l’épisode 17 de cette obsession.« DOSAGE MODIFIÉ POUR LA L-THYROXINE, DES MILLIERS DE BELGES CONCERNÉS »À lire sur « RTBF.be ».AGNÈS BUZYNMinistre de la Santé JACQUES-ANTOINE ROBERTAvocat de MerckGÉNÉRIQUESDans un médicament générique, le principe actif est inchangé, seuls les excipients – les substances qui permettent l’absorption du médicament – sont modifiés.Crédits