Levothyrox® Nouvelles et anciennes formulations: sont-elles interchangeables pour des millions de patients ?

• Auteurs
• Auteurs et affiliations

• Didier Concordet
• Peggy Gandia
• Jean-Louis Montastruc
• Alain Bousquet-Mélou
• Peter Lees
• Aude Ferran
• Pierre-Louis Toutain

Points clés

Une nouvelle formulation de Levothyrox® a été lancée en France pour remplacer une formulation existante, qui n’est plus commercialisée, et il est prévu que cette nouvelle formulation sera également commercialisée prochainement dans tous les pays de l’Union européenne. prescrit à plusieurs millions de patients supplémentaires.

Peu de temps après cette substitution obligatoire, des effets indésirables au médicament ont été signalés au réseau français de centres de pharmacovigilance, impliquant plusieurs milliers de patients.

Il a été démontré que plus de 50% des 204 volontaires en bonne santé, qui avaient participé à un essai réussi de bioéquivalence réglementaire moyenne dans l’Union européenne, étaient en réalité en dehors de la plage de bioéquivalence a priori.

Il est suggéré que le cadre conceptuel approprié pour documenter la commutabilité entre l’ancienne et la nouvelle formulation de Levothyrox® est la bioéquivalence individuelle.

1. Introduction

En France, plus de 2,5 millions de patients reçoivent un traitement par lévothyroxine [1] et la plupart reçoivent le produit Levothyrox®. En mars 2017, Merck Serono, la filiale française de la société pharmaceutique allemande Merck KGaA, a lancé une nouvelle formulation de Levothyrox®. Il est prévu que cette nouvelle formulation sera bientôt commercialisée dans 21 pays de l’Union européenne (UE) [2].

Malgré le fait que les deux formulations se sont avérées bioéquivalentes, plusieurs milliers de patients ont signalé des effets indésirables du médicament (EIM) après ce remplacement [3]. Dans cet article d’opinion, nous rapportons que plus de 50% des volontaires sains, inclus dans une étude démontrant la bioéquivalence moyenne (ABE), étaient en réalité en dehors de la plage de bioéquivalence a priori. Nous nous interrogeons donc sur l’aptitude d’un essai ABE à garantir la commutabilité, chez un patient, des nouvelles et anciennes formulations de lévothyroxine.

Le développement d’une nouvelle formulation de Levothyrox® (ci-après dénommé Levothyrox®NF) avait deux objectifs; améliorer la stabilité pharmaceutique et assurer une spécification d’activité sur une durée de conservation d’au moins 18 mois. Le médicament actif (l-thyroxine synthétique, lévothyroxine ou L-T4) était le même que dans la formulation d’origine (ci-après nommé Levothyrox®OF). Les excipients seulement ont été remplacés par le remplacement du lactose par du mannitol et de l’acide citrique, deux allégations revendiquées par les autorités françaises comme étant des excipients n’ayant pas d’action reconnue sur les effets de Levothyrox®NF [4]. Suite à cette substitution et à plus de 13 mois de commercialisation de la nouvelle formulation (du 27 mars 2017 au 17 avril 2018), pas moins de 31 411 patients avaient déclaré leurs effets indésirables au réseau français de centres de pharmacovigilance, après le passage de l’ancienne à la nouvelle Levothyrox. ® formulation; ce nombre représente environ 1,43% des patients traités par Levothyrox®NF [3]. La plupart des effets indésirables sont survenus peu de temps après ce changement imposé et la revue officielle de pharmacovigilance a rapporté que pour 1745 patients dont l’état thyroïdien était documenté avant et après le changement de formule, 23% étaient des hypothyroïdiens, 10% des hyperthyroïdiens, 67% des patients normaux. statut d’hormone stimulant la thyroïde [1].

L’organisme français de réglementation a conclu qu’il n’était pas possible, à partir de l’analyse de leurs données, de suggérer une hypothèse permettant de prendre en compte ces effets indésirables. La possibilité de bio-inéquivalence entre l’ancienne et la nouvelle formulation a été exclue, à la suite d’une vaste étude pharmacocinétique comparant les formulations [5]. Cette conclusion reposait sur l’intervalle de confiance de 90% de la concentration plasmatique en zone sous la courbe (ASC), qui est une mesure de l’exposition interne dans les limites réglementaires européennes prédéterminées de 90,00 à 111,11%, indiquée ci-après comme une limite de 0,9 à 1,11. .

2 Précisément Qu’est-ce qui est indiqué par un essai de bioéquivalence dans l’Union européenne ou par la FDA

Il est important de reconnaître qu’un essai de bioéquivalence (BE), mené auprès de volontaires sains conformément à la directive révisée de l’UE 2010 [6] et à la directive correspondante de la US Food and Drug Administration (FDA) [7], ne garantit pas que chaque individu Le patient de la population cible qui passe d’une formulation de référence (R) plus ancienne à une nouvelle formulation de test (T) sera exposé de la même manière à la lévothyroxine, ce qui n’est pas prévu. Dans la synthèse des commentaires reçus sur le projet de ligne directrice de l’UE BE [8], on peut lire le commentaire suivant des parties prenantes: «Le projet de ligne directrice ne traite que de la bioéquivalence moyenne. Les approches de bioéquivalence de population et individuelle ne sont mentionnées nulle part; par conséquent, il n’est pas clair si ces approches sont acceptables ». La réponse succincte mais non informative de l’Agence européenne des médicaments a été la suivante: «La méthode de la bioéquivalence moyenne est la méthode recommandée pour établir la bioéquivalence». Dans leurs commentaires sur la révision de 2010 de la directive de l’Union européenne, Morais et Lobato [9] ont appelé l’attention sur le changement conceptuel des lignes directrices de l’Agence européenne des médicaments entre la directive de l’UE précédente et la directive révisée de 2010 sur BE  avec le remplacement d’une recommandation clinique par une directive axée sur le contrôle de la qualité. Cela explique pourquoi la notion de «similitude essentielle», qui servait de base à la comparabilité de deux médicaments pour étayer leur interchangeabilité en utilisation clinique, a été supprimée en raison de l’absence de base juridique solide. Inversement, l’adoption d’une approche «de qualité» implique «moins de recours à un jugement fondé sur des considérations cliniques» [9]. Le nouvel objectif est de garantir que les différences de formulation puissent être détectées car «les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC et la Cmax sont plus sensibles aux différences de formulation et de procédé de fabrication qu’aux paramètres cliniques» [9]. Cette nouvelle position de l’UE est juridiquement plus justifiable que les recommandations précédentes, mais elle considère implicitement que les sujets en bonne santé participant à un essai ABE sont équivalents à des colonnes chromatographiques homogènes de type «marche», plutôt que représentatifs d’une future population de patients hétérogène et ciblée.

3 La substitution de formulation est soumise à la réglementation nationale et n’est pas traitée par les directives de l’Union européenne.

La possibilité de changer de formulation pour permettre la substitution d’un produit à un autre est un principe scientifique non traité dans les directives de l’UE (voir ci-dessous). La politique de substitution est une question nationale et non réglementée par l’UE [6]. En revanche, aux États-Unis, le concept de bioéquivalence individuelle (IBE) et ses avantages par rapport à ABE ont fait l’objet de recherches approfondies [10, 11, 12]. Il faut comprendre que l’objectif des études ABE est uniquement de comparer les moyennes de la population entre les produits T et R et de garantir ainsi que les AUC moyennes (médianes) des deux formulations sont suffisamment proches pour garantir que leur rapport est contenu dans les limites acceptables. limites réglementaires prédéfinies. La bioéquivalence moyenne est généralement utilisée dans l’approbation préalable à la commercialisation des nouvelles formulations génériques. Cependant, Levothyrox®NF n’est pas une nouvelle formulation générique proposée comme alternative possible à Levothyrox®OF pour un nouveau patient. Il s’agit d’une nouvelle formulation destinée à remplacer Levothyrox®OF et le nombre de patients pour lesquels ce changement a été imposé en France entre mars et juin 2017 est estimé à 2 188 432 [3]. Par conséquent, la question clé qui aurait dû être abordée avant la commercialisation de Levothyrox®NF est la suivante: un patient déjà traité avec Levothyrox®OF peut-il basculer de manière sûre et efficace de cette formulation qui n’est plus disponible à la nouvelle formulation? Une étude démontrant que l’ABE ne répond pas à cette question, c’est-à-dire que la démonstration de l’ABE entre Levothyrox®OF et Levothyrox®NF ne garantit pas leur commutabilité.

4 Un cadre conceptuel approprié pour documenter la commutabilité entre deux formulations correspond à la bioéquivalence individuelle

Le concept sous-jacent à la commutabilité est que chaque patient a sa propre fenêtre thérapeutique, c’est-à-dire une plage de concentrations plasmatiques offrant l’efficacité et la sécurité appropriées. Si une modification de formulation est apportée, la nouvelle formulation doit assurer un profil d’exposition au médicament situé précisément dans cette fenêtre thérapeutique individuelle, garantissant ainsi une sécurité et une efficacité inchangées [12].
Pour la thyroxine, la fenêtre thérapeutique est étroite; il s’agit d’un médicament à index thérapeutique étroit [13], posologie pour laquelle chaque patient doit être titré avec soin. Ceci est prévu, premièrement, par la disponibilité de plusieurs dosages de produits de dosage et, deuxièmement, par la réduction de l’intervalle d’acceptation classique du BE de 0,80 à 1,25 à 0,90 à 1,11.
Le cadre conceptuel approprié pour documenter la commutabilité est le BIE; L’objectif explicite est de documenter la commutabilité entre deux formulations. Le concept d’IBE a été introduit il y a plus de 25 ans [14] pour remédier aux limites des essais ABE en ce qui concerne le problème de la commutabilité. Une étude du BIE compare l’exposition obtenue avec chaque formulation chez chaque sujet, garantissant ainsi que chaque individu répondra de manière similaire aux deux formulations. L’étude du BIE nécessite de comparer la distribution de biodisponibilité entre les formulations T et R en établissant non seulement des moyennes de population (comme pour le FBA), mais aussi deux termes de variance, à savoir la variance intra-sujet et la variance estimant sujet par sujet. interaction de formulation (pour plus de détails et pour des commentaires critiques, voir [11, 12, 15]). Ce terme d’interaction indique dans quelle mesure les différences individuelles entre les formulations T et R sont similaires entre les sujets. La FDA a indiqué qu’une interaction est importante lorsque environ 10% ou plus des ratios R / T des individus se trouvent en dehors de la plage prédéfinie de BE [12]. La bioéquivalence individuelle a été à la fois longuement discutée et contestée, puis finalement pas adoptée par les autorités de régulation.

Il n’entre pas dans le cadre de cet article de discuter en détail des avantages et des inconvénients du BIE. Cependant, conclure simplement que le concept du BIE n’est pas pertinent sur le plan clinique car certains auteurs ou organisations considèrent qu’il n’existe aucune preuve d’échec de la FBA pour les génériques approuvés, tels que [16], n’est pas acceptable. Comparées à ABE, les études du BIE exigent des conceptions plus compliquées et plus coûteuses et sont associées à plusieurs problèmes réglementaires. Il s’agit notamment de définir le BIE, comment le mesurer et comment analyser les données (pour une analyse détaillée, voir une série de 13 articles publiés dans un numéro spécial de Statistics in Medicine en 2000 qui en exprime les avantages et les inconvénients [17]).

Nous partageons l’opinion du groupe de travail de la FDA sur la bioéquivalence des populations individuelles [12] selon laquelle l’interaction sujet par formulation, le terme de variance le plus critique à explorer pour la commutabilité, est très pertinente. Dans le présent commentaire, il est proposé que le BE des deux formulations de Levothyrox®, et plus particulièrement l’interaction sujet par formulation, permettant d’évaluer si le BIE est établi pour les formulations, mérite un examen plus approfondi.

5 Pour Levothyrox®, plus de 50% des sujets inscrits à un grand essai de réglementation de la bioéquivalence moyen dans l’Union européenne se situaient en dehors de la plage de bioéquivalence a priori.

En raison des préoccupations du public et des médias et de la volonté des autorités de régulation françaises d’assurer une transparence totale face à cette crise majeure de la santé publique, le dossier BE, y compris ses données brutes, a été rendu public: il peut être téléchargé à l’Agence Nationale. de sécurité du médicament et des produits de santé [18]. Le dossier fournissait des données sur le L-T4, ci-après nommé T4. Les profils concentration-temps T4 de 204 personnes en bonne santé, pour les anciennes et les nouvelles formulations, ont été récupérés. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l’administration (base) et régulièrement jusqu’à 72 h après l’administration. Pour les profils de concentration en fonction du temps de chaque sujet, l’ASC a été calculée par des méthodes trapézoïdales. Selon les lignes directrices de 2010 de l’Agence européenne des médicaments, « Si la substance à l’étude est endogène, le calcul des paramètres pharmacocinétiques doit être effectué à l’aide d’une correction de base afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés se rapportent aux concentrations supplémentaires fournies par le traitement » [6]. Dans notre analyse, l’ASC ajustée au niveau de base, obtenue en soustrayant la concentration de base de chaque concentration après l’administration, et l’ASC non ajustée ont été calculées pour prendre en compte l’exposition globale à la T4 lors de l’évaluation du BIE. Il est rationnel de reconnaître, du point de vue du patient, que cette exposition globale est cliniquement pertinente.

La conception expérimentale consistait en un croisement 2 × 2. La séquence d’administration des formulations à chaque individu n’étant pas rapportée dans le dossier public, des effets de période ou de séquence possibles n’ont pas été pris en compte dans notre analyse. Cependant, pour chaque sujet individuel, les ratios d’exposition AUCnew / AUCold (ci-après nommé IER) étaient calculables pour les concentrations de T4 ajustées et non ajustées. Cela présente un intérêt pour la documentation du BIE car, comme indiqué ci-dessus, la proportion de sujets extérieurs à l’intervalle BE a priori (ici de 0,90 à 1,11) est directement liée au terme de variance mesurant l’interaction sujet par formulation. Cette variance peut, dans certaines conditions, être estimée à partir de l’écart type des différences de formulation moyennes individuelles sur une échelle logarithmique (voir [12] pour une explication et [19] pour une démonstration). Par exemple, en supposant que le rapport des moyennes T / R globales soit égal à 1 (comme c’est le cas pour Levothyrox®) et en supposant une distribution normale bivariée pour la distribution inter-sujet, la proportion des rapports individuels T / R en dehors du BE a priori l’intervalle de 0,80 à 1,25 correspond à 13,7% pour un écart-type de 0,15 pour l’interaction sujet par formulation, 0,15 étant la valeur seuil sélectionnée par la FDA [12]. Les données et le script R utilisé pour effectuer le calcul et les détails de l’analyse des données, y compris la gestion des données manquantes, sont disponibles sous forme de complément d’information électronique sur le site Web de la revue.
Les individus ont ensuite été classés en cinq groupes, correspondant respectivement à un IER dans l’un des intervalles suivants: 0–0,8, 0,8–0,9, 0,9–1,11, 1,11–1,25, 1,25 – (tableau 1). La figure 1 illustre les distributions de l’IER calculées pour T4 avec et sans ajustement pour la ligne de base.

Table 1

Number of individuals from 204 investigated subjects in each class of individual exposure ratio (IER)

Class intervals	Unadjusted T4a AUCnew/AUCold ratio	Baseline-adjusted T4a AUCnew/AUCold ratio
< 0.8	2 1.0 (0.1–3.5)	40 19.6 (14.4–25.7)
0.8–0.9	17 8.3 (4.9–13.0)	32 15.7 (11.0–21.4)
0.9–1.11 (a priori regulatory interval)	170 83.3 (77.5–88.2)	67 32.8 (26.4–39.7)
1.11–1.25	15 7.4 (4.2–11.8)	26 12.7 (8.5–18.1)
> 1.25	0 0.0 (0–1.8)	39 19.1 (14.0–25.2)

AUC area under the curve

Pour le T4 ajusté en base et le T4 non ajusté, le nombre et le pourcentage d’individus parmi les 204 sujets étudiés dans chaque classe d’IER (AUCnew / AUCold) et l’intervalle de confiance correspondant à 95% (Clopper – Pearson) sont fournis. Il est à noter que moins de 50% des sujets se situaient dans l’intervalle de bioéquivalence a priori de 0,9 à 1,11, lorsque l’ASC ajustée en fonction de la réglementation était prise en compte, alors que l’ASC non ajustée fournissait des résultats plus homogènes du rapport IER avec environ 83% des patients situés dans l’intervalle de bioéquivalence a priori

Fig. 1

Distribution du rapport d’exposition individuel (IER) [zone sous la courbe nouvelle / zone sous la courbe ancienne] obtenue avec les concentrations plasmatiques de T4 ajustées à la ligne de base (panneau de gauche) et de T4 non ajustées (panneau de droite). Les lignes droites verticales bleues représentent les limites prédéfinies acceptables, à savoir 0,9 et 1,11. Un individu avec un IER dans ces limites a une variation d’exposition observée inférieure à 10% lors du passage de l’ancienne formulation à la nouvelle formulation. Les lignes droites verticales en pointillés rouges, 0,8 et 1,25, sont respectivement les limites au-dessous et au-dessus desquelles la variation de l’exposition est supérieure à 20% lors du passage de l’ancienne formulation à la nouvelle formulation.

Pour le rapport ajusté à la valeur de base (Fig. 1, panneau de gauche; tableau 1), moins de 50% des sujets (32,8%) se situaient dans l’intervalle a priori BE compris entre 0,9 et 1,11, avec un pourcentage attendu avec une confiance de 95%. intervalle de 26,4 à 39,7. Le pourcentage correspondant de l’IER non ajusté (Fig. 1, panneau de droite; tableau 1) était de 83,3%, avec un intervalle de confiance à 95% compris entre 77,5 et 88,2.

Dans le dossier, l’EBA a été établi sur l’AUC ajustée de zéro à 72 h et, même si une nouvelle analyse statistique de l’ensemble de données n’avait pas été possible, en raison d’un manque d’informations publiques sur la conception de l’essai, il est reconnu que l’essai [5] et les analyses ont été effectués de manière professionnelle conformément aux lignes directrices de l’UE en vigueur. Cependant, il est proposé que le BIE, qui se concentre sur la variabilité intra-individuelle, ainsi que sur une éventuelle interaction sujet par formulation, mérite d’être pris en compte.

Le protocole expérimental publié [5] n’était pas prévu pour l’analyse statistique d’un BIE et le présent rapport ne prétend pas, avec protection statistique, que les deux formulations ne sont pas commutables. Néanmoins, la représentation graphique de l’IER observé met en évidence un «signal d’alarme» majeur à prendre en compte pour deux raisons. Premièrement, moins de 50% des sujets se situent dans l’intervalle BE a priori compris entre 0,90 et 1,11 lorsque (conformément à la directive de l’UE) la CSC ajustée à la valeur de base est prise en compte. Deuxièmement, il y a une conclusion apparemment plus favorable lorsque l’on tient compte de l’ASC non ajustée. Bien que cette analyse des données ne soit pas recommandée par les directives de l’UE, elle constitue un élément important à prendre en compte lors de l’examen de la pertinence du BIE. En effet, chez les sujets en bonne santé participant à cet essai et ayant une fonction thyroïdienne normale, la T4 administrée a probablement déclenché une rétroaction négative sur la sécrétion de T4 endogène, avec un effet tampon sur la concentration plasmatique de T4, ce qui a pour résultat une dispersion de l’IER inférieure à celle obtenue lorsque l’AUC ajustée est prise en compte. . Axiomatiquement, on peut émettre l’hypothèse que de tels ajustements physiologiques rapides seront moins efficaces, voire absents, dans la population clinique ciblée, ces patients présentant une fonction thyroïdienne réduite ou totale. Dans ce cas, ce sont les effets indésirables qui ont déclenché l’adaptation de la posologie requise pour assurer un statut euthyroïdien individuel. Par conséquent, la pertinence d’utiliser des sujets euthyroïdiens en bonne santé pour évaluer BE pour les formulations de Levothyrox® est discutable.

6 Étant donné que plus de 50% des individus se situaient en dehors de la plage de bioéquivalence A priori, l’existence d’une interaction sujet par formulation n’est pas improbable

Le fait que plus de 50% des individus se situent en dehors de la plage a priori de BE suggère l’existence d’une interaction sujet par formulation, comme cela a été rapporté pour plusieurs médicaments (pour une revue récente, voir [20]). En effet, de telles découvertes ont déjà été rapportées pour la thyroxine. Il a été démontré que l’importance de l’influence du pH sur la pharmacocinétique de la lévothyroxine dépend de la formulation et que deux préparations considérées comme BE chez des volontaires sains à jeun peuvent ne pas être nécessairement BE chez les patients présentant un pH gastrique modifié [21]. l’ampleur de l’absorption d’une formulation liquide de T4 n’a pas été modifiée par les inhibiteurs de la pompe à protons [22]. De même, les formulations liquides de T4 sont plus efficaces que les comprimés chez les patients atteints de malabsorption recevant la T4, soit pour le remplacer soit pour le traitement suppressif, alors qu’il n’existait aucune différence significative chez les patients en l’absence de malabsorption [23]. Ces rapports de littérature indiquent qu’il existe des situations cliniques dans lesquelles l’établissement d’une équivalence pour la thyroxine chez des volontaires sains peut ne pas se traduire sans équivoque par une équivalence chez tous les patients. Ils illustrent les préoccupations potentielles de nombreux patients traités par Levothyrox®NF.

7 La formulation nouvelle, mais pas l’ancienne, de Levothyrox® contient du mannitol, un excipient considéré comme étant essentiel pour des médicaments tels que la lévothyroxine ayant une faible perméabilité.

Une interaction sujet par formulation peut survenir lorsqu’un sous-groupe de sujets ou des sujets individuels présentent des profils pharmacocinétiques différents pour une formulation T ou R par rapport au reste de la population inscrite à un essai BE [19]. Mécaniquement, il est attribuable à certaines caractéristiques de cette sous-population entraînant une modification de l’absorption du médicament. La lévothyroxine est classée dans le système de classification biopharmaceutique en tant que substance de la classe III, c’est-à-dire une substance présentant une solubilité élevée mais une faible perméabilité [24]. La nouvelle formulation, mais pas l’ancienne, de Levothyrox® contient du mannitol, un excipient osmotique considéré comme essentiel [25], en particulier pour les médicaments de classe III (pour un aperçu général de l’impact des excipients osmotiquement actifs sur la biodisponibilité et le degré d’efficacité du système de classification biopharmaceutique Drogues de classe III, voir [26]). En effet, les composés de faible perméabilité sont souvent sujets à une absorption dépendante du site, et leur biodisponibilité peut dépendre du temps de transit du tractus gastro-intestinal, qui peut être influencé par le mannitol. Par exemple, la biodisponibilité de la cimétidine, un antagoniste des récepteurs H2, dans un comprimé à mâcher contenant 2,264 g de mannitol a été réduite de 29%, en raison d’une réduction du temps de transit de l’intestin grêle de 20% [27]. La magnitude de l’effet du mannitol a été établie en fonction de la dose dans une plage de 0,755 à 2,265 g [28]. Pour la nouvelle formulation de Levothyrox®, la quantité de mannitol est d’environ 70 mg pour un comprimé de 100 mg [29] et un patient peut prendre deux comprimés. On ignore si une petite quantité de mannitol, d’environ 140 mg, peut affecter le temps de transit du petit intestin et donc être associée à une biodisponibilité réduite de la lévothyroxine. De plus, selon Chen et al. [26] La relation dose-réponse quantitative du mannitol sur l’absorption de la cimétidine / ranitidine peut ne pas être extrapolée à d’autres substances car, outre un effet osmotique, un excipient osmotiquement actif peut influencer le mécanisme d’absorption ou le site d’absorption. Pour le sorbitol, un isomère du mannitol, il a été rapporté que de très petites quantités (7, 50 ou 60 mg) peuvent affecter l’absorption du médicament et cet effet semble dépendre du sujet [30].

8 Commentaires de conclusion

En conclusion, une analyse statistique réalisée dans le cadre conceptuel du BIE aurait permis:

1) de documenter une variabilité intra-individuelle plus élevée possible pour la nouvelle formulation par rapport à l’ancienne formulation et, partant, de reconsidérer le développement de cette nouvelle formulation; en effet, il serait très difficile d’établir un calibrage individuel par sujet, en raison de la variabilité erratique quotidienne de la biodisponibilité, rendant moins informative la capacité d’un échantillon instantané d’estimer le niveau réel d’hormone stimulant la thyroïde;

(2) la prise en compte d’une éventuelle interaction sujet par formulation, permettant ainsi aux autorités de réglementation et aux cliniciens prescripteurs d’être mieux placés pour gérer et superviser systématiquement tous les patients lors du passage de l’ancienne à la nouvelle formulation;

et (3) anticiper ainsi un nouveau titrage possible pour les patients auxquels la nouvelle formulation a été imposée. Nonobstant la bioéquivalence moyenne, malgré l’approche réglementaire recommandée par le BE, la nécessité d’explorer une éventuelle interaction sujet par formulation pour garantir la commutabilité entre les produits est justifiée, en particulier lorsque des millions de patients sont impliqués.

Tel était le cas de Concerta® (méthylphénidate) et de produits génériques associés; Une analyse sujet par formulation pour chaque métrique de pharmacocinétique a été recommandée par la FDA en plus de l’établissement de l’EBA [31]. Une telle analyse est justifiée par des raisons de gestion optimale des risques, à la fois pour les millions de patients existants et pour les futurs patients de l’UE traités par carence thyroïdienne par un médicament, pour lequel le remplacement d’un médicament ancien par une nouvelle formulation est connu depuis de nombreuses années. problématique au niveau international [32].