COMPTE RENDU DE LA REUNION PUBLIQUE du 30/11/2018 à PACE. 35.740

4 décembre 2018

COMPTE RENDU DE LA RÉUNION PUBLIQUE du 30/11/2018 à PACE (35740) : « SCANDALE SANITAIRE : LEVOTHYROX NOUVELLE FORMULE »

Avec la participation de Beatrice DECRAENE (pharmacien biologiste), de Chantal BILAND (AFMT-Nantes) et de Catherine NOËL (médecin-conseil de l’AFMT) :
RÉUNION D’INFORMATIONS ET D’ÉCHANGES : (Les deux parties mêlées)

A : INFORMATIONS :

Rappel sur ce scandale sanitaire depuis 18 mois
Commentaires sur les 3 rapports de pharmacovigilance (car c’est le centre de pharmacovigilance du CHU de Rennes qui a eu la responsabilité de ces rapports).
Analyses de médicament effectuées par différents laboratoires pour l’AFMT
Les traitements de l’hypothyroïdie disponibles en France

I- RAPPEL

Avant mars 2017, il y avait en France dans une situation de quasi-monopole le Lévothyrox (qu’on trouve en pharmacie en France sous le nom d’Euthyrox), médicament remarquablement efficace, remarquablement bien toléré (pratiquement aucune déclaration d’effets indésirables/an), médicament qui avait fait ses preuves depuis plus de 30 ans et très bon marché de l’ordre de 2 euros par mois. Il est toujours très important de se rappeler la situation antérieure au changement, situation nettement favorable à la situation actuelle (certains auraient tendance à l’oublier !).

À partir de mars 2017, s’est opéré de façon progressive un switch autoritaire et obligatoire entre l’ancienne formule AF et la nouvelle formule NF. Ce changement donc et très rapidement de très nombreux patients se manifestent, déclarent des effets secondaires conséquents sans faire le lien initialement avec le changement de formule puisque très souvent patients (et même professionnels de santé) n’avaient pas été informés de ce changement. Les centres de pharmacovigilance sont rapidement débordés.

Petit retour en arrière sur le compte rendu de la première réunion d’information du 15/03/2018 : où il avait été question d’un scandale à plusieurs niveaux :

I – Le premier niveau, concernait la mise sur le marché du Lévothyrox nouvelle formule,
II – les deux autres niveaux concernaient la gestion de la crise :
IIa – le refus d’écouter les patients
IIb – l’absence de recherche scientifique sérieuse pour comprendre ces effets secondaires (conséquents, inattendus et inexpliqués dixit les rapports de pharmacovigilance).

Neuf mois plus tard, que peut-on dire ?

I – sur mise sur le marché de ce Lévothyrox NF :

Confirmation de l’extrême « légèreté » avec laquelle la mise sur le marché a été réalisée (beaucoup d’écrits consultables) avec confirmation de la légèreté des études de pharmacovigilance (cf écrits de Pr William ROSTENE) etc. et confirmation que : la véritable raison du changement de médicament n’est en rien d’ordre médical (prétendue « instabilité » de l’ancienne formule) mais d’ordre purement économique ou commercial : Médicament en fin de course, qui allait pouvoir être copié à partir de 2019, devenu trop bon marché, avec l’intention très probable de conquérir le marché asiatique où l’intolérance au lactose est fréquente (alors que rare en Europe), etc., etc.

II — la gestion de la crise : Le bon diagnostic n’a jamais été posé, les autorités sanitaires Françaises ont exclu d’emblée qu’il puisse y avoir un problème avec ce médicament. Alors qu’évidemment c’était l’hypothèse à évoquer en première intention… Une des spécialités Françaises est, quand un problème arrive, au lieu de chercher à le résoudre avec efficacité et simplicité, est de créer des commissions qui vont écrire des rapports, etc.

Les 2 grandes décisions de Mme BUZYN il y a un an :

– La première : un comité de suivi ; c’est lors de ces réunions que sont présentés les rapports de pharmacovigilance Mme E. POLARD (Rennes).

– La seconde : un groupe de travail devait travailler sur « l’information autour du médicament » pour éviter une nouvelle affaire Lévothyrox, puisqu’en septembre 2017 Madame BUZYN avait déclaré : « Ce n’est pas un scandale sanitaire, c’est une crise d’information. Nous devons sortir du registre du drame et dédramatiser l’information autour du médicament ».

IIa – le refus d’écouter les patients « et le fameux effet nocébo ». « Il n’est pire sourd que celui qui ne veut pas entendre ».

Dès le mois de juillet, l’AFMT (prévenue du changement) avait alerté les autorités sanitaires de la très mauvaise tolérance du médicament chez de très nombreux patients, il a fallu que les réseaux sociaux s’en mêlent avec, entre autres, la pétition de Mme Sylvie ROBACHE puis le témoignage d’Anny DUPERAY pour que la presse s’intéresse à ce Lévothyrox nouvelle formule et du coup les autorités sanitaires avec plusieurs interventions de Madame Agnès BUZYN.

On se souvient du discours des autorités sanitaires de l’époque : Il s’agissait d’une dysthyroïdie transitoire, les choses allaient s’arranger, ce nouveau Lévothyrox était même meilleur puisque plus stable avec une modification minime : Le principe actif la L-Thyroxine restait inchangé ; le lactose avait juste été remplacé par de l’acide citrique et du Mannitol.

Et le fameux effet Nocébo qui a fait place maintenant aux Professeurs « nocébos » pour désigner ces professeurs d’endocrinologie ayant souvent des liens d’intérêt conséquents avec le laboratoire MERCK qui ont fait connaître et diffuser le « concept d’effet nocébo » (on a parlé d’hystérie collective).

IIb – L’absence de recherche scientifique sérieuse de la part des autorités sanitaires pour expliquer ce qui se passe avec ce médicament et on en est toujours à peu près là et pourtant :
-le comité de suivi s’est réuni, la prochaine réunion est prévue le 20 décembre, les associations de patients dont l’AFMT sont représentées ; c’est lors de ces réunions que sont présentés les rapports de pharmacovigilance par Mme E. POLARD (où il est fait état d’effets secondaires conséquents, inattendus et inexpliqués) – et le 03/09/2018 : le groupe de travail travaillant sur l’information autour du médicament a communiqué son rapport : Tour d’équilibriste de haute voltige puisqu’il ne s’agissait pas de parler du Lévothyrox mais de prévenir un nouveau scandale sanitaire sans avoir résolu le précédent ! Malgré cela, les journalistes présents lors de la présentation de ce rapport ont tous souligné la très mauvaise gestion de la crise avec une minimisation, que ce soit par l’agence de sécurité du médicament ou par la ministre de la santé, du nombre ahurissant d’effets secondaires que produisait la nouvelle formule du Levothyrox ; erreurs tous azimuts (nombreux articles de presse) et rapport consultable par tous, codirigé par Magali LEO, et Gérald KIERZEK. Les autorités sanitaires avaient l’occasion de repartir à zéro dans la compréhension de cet immense scandale (il n’en a rien été).

II – RÉSUME au 26/11/2018 de « COMMENTAIRES SUR LES 3 RAPPORTS DE PHARMACOVIGILANCE (07/08/2018) » ou « Il n’est pire aveugle que celui qui ne veut pas voir ».

1 – le nombre de patients traités : de septembre 2017 au printemps 2018, on passe de 3 millions de patients traités à 2,2 millions – Soit une fuite de 800 000 patients en un an, ce qui n’inquiète personne.

2 – Les mots ont un sens : Nombre de déclarations d’effets indésirables minimisé (puisque pour éviter les doublons les déclarations faites au laboratoire n’ont pas été prises en compte). Le plus grave, c’est que « des langues fourchent ». Car au lieu de dire ou d‘écrire une déclaration d’effets indésirables a été effectué chez environ 1,4 % des patients sous Lévothyrox NF, on peut lire ou entendre 1,4 % des patients ont présenté des effets indésirables. Cette extrapolation est extrêmement grave et lourde de conséquences. Gravité toute particulière quand elle émane du laboratoire MERCK, des autorités sanitaires, etc.

Le fait est qu’une déclaration faite pour 31 411 à 48 612 patients, c’est juste énorme ! Du jamais vu. Il existait différentes façons de s’approcher du nombre de patients symptomatiques, du pourcentage de patients symptomatiques. Mais encore fallait-il le vouloir… Mais encore fallait-il savoir y penser, et savoir répondre à la question : qu’est-ce qu’un patient symptomatique sous Lévothyrox formule ?

Dans ma petite expérience, sur une centaine de patients plus de 50 % ont été nettement symptomatiques (symptomatologie importante à très importante), et plus de 80 % ont probablement été symptomatiques.

3 – Le profil clinique d’effets indésirables rapportés avec Lévothyrox NF est semblable à celui avec Lévothyrox AF (est toujours affirmé dans le dernier rapport). Toujours la même affirmation sans aucune démonstration, sans aucun début d’explication ! Nous sommes nombreux à penser qu’il existe des effets secondaires qui n’ont rien à voir avec ceux rencontrés sous l’ancienne formule.

Et si c’était cela une des raisons essentielles de l’échec cuisant de ces 3 rapports : Avoir éliminé d’emblée certaines hypothèses ?

4 – Concernant l’analyse des effets secondaires et l’analyse individuelle des cas graves : méthode peu convaincante, avec un « saucissonnage » du patient : On peut prendre l’exemple de 2 décès de 2 jeunes patientes :

– Le décès de cette femme de 31 ans communiqué par le laboratoire dans la rubrique : « décès… du 15 avril au 15 juin 2018 ». Cela tient en une seule ligne : décès chez une femme de 31 ans. Aucune autre information». Il n‘en sera plus question…

– Le cas de cette autre jeune femme de 22 ans traitée pour une thyroïdite Hashimoto décédée après plusieurs arrêts cardiaques. Le rapporteur écarte le lien entre décès et la prise de Lévothyrox nouvelle formule en s’appuyant sur l’avis d’un expert. La conclusion est peu convaincante : « Les données fournies ne permettent pas d’envisager un lien de causalité entre la prise de Lévothyrox NF et l’arrêt cardiaque présenté par la patiente ». Il est fait état d’une pathologie aiguë hépatobiliaire ou pancréatique associée, précédant les arrêts cardiaques. Il est écrit que les données de l’autopsie sont imprécises en particulier sur le foie et la vésicule biliaire. Qu’en est-il du lien de causalité entre Lévothyrox nouvelle formule et cette pathologie digestive ?

Qui sont ces experts ? L’avis d’experts a été sollicité pour ce dernier rapport de 07/2018, mais à aucun moment leurs noms ne sont cités, (cinq semble-t-il). Qui sont-ils ? Se sont-ils prononcés ouvertement en faveur du changement de formule ? Ont-ils des conflits d’intérêt avec le laboratoire MERCK ? D’autant que le travail de ces experts n’a aucunement fait progresser la recherche étiologique de ses symptômes. Leur contribution essentielle concrète semble avoir surtout consisté à rejeter plus facilement tout lien entre la prise de Lévothyrox NF et des symptômes graves ou des décès, alors que précédemment le conditionnel était plus souvent utilisé.

5 – De moins en moins de données non plus, sur le bilan biologique thyroïdien entre le 2^e et le 3^e rapport. Les valeurs de TSH ne se sont jamais données.

En guise de rappel, le Lévothyrox NF était censé être plus stable que le précédent, l’autorisation de supplanter Lévothyrox AF en situation de quasi-monopole a été donnée sans que l’ANSM demande au laboratoire de prouver la meilleure stabilité de cette nouvelle formule.

Cette enquête de pharmacovigilance sur un an aurait au moins pu servir à cela, s’intéresser au bilan thyroïdien de près. D’autant qu’il est fait état page 23 dans le registre « données de la littérature » que la principale information récente consistait en la publication par l’association AFMT de résultats d’analyses retrouvant dans le Lévothyrox NF une teneur en Lévothyroxine gravement inférieure.

La conclusion, page 24, du CRPV, est un saisissant constat d’échec. Il est écrit que les données de pharmacovigilance de nature déclaratives par définition même en nombre très important ne permettent plus de progresser sur ce dossier et de formuler des hypothèses concernant l’étiologie de ces effets indésirables.

Cuisant constat d’échec, mais qu’à cela ne tienne ! Le rapporteur préconise de poursuivre à l’identique la surveillance des patients. Bref, on prend les mêmes et on continue !

Compter le nombre de déclarations, les morts, les malformations fœtales, se dédouaner de tout etc. Jusqu’à quand ?

Cuisant constat d’échec, pour qui ?

À la lecture de ces rapports successifs, on est en droit de s’interroger : Et si ces enquêtes de pharmacovigilance avaient eu pour but essentiel (même inconscient selon la maxime bien connue : « On ne peut à la fois être juge et partie ») de dédouaner l’ANSM de son immense responsabilité dans ce scandale sanitaire avec mise sur le marché de façon si légère du Lévothyrox NF, de dédouaner les centres de pharmacovigilance responsables des enquêtes et tout spécialement le centre de Rennes et plus globalement de dédouaner les autorités sanitaires françaises. Un autre grand gagnant le laboratoire MERCK.

III – LES DIFFÉRENTES ANALYSES EFFECTUÉES PAR DIFFÉRENTS LABORATOIRES POUR L’AFMT

Novembre 2017 : Première analyse concernant la recherche de métaux par le laboratoire d’Analytika dans le Var. Et janvier 2018, recherche de nanoparticules par le laboratoire du Professeur Montanari de Parmes, en Italie. Ces analyses ont montré (entre autres) une différence de catalyseurs entre l’ancienne et la nouvelle formule (Nickel Phosphore).

13 juin 2018 : Résultats de trois analyses réalisées par un laboratoire américain certifié (Food and Drug Administration) de renommée internationale :

– Une « ancienne formule » quasi parfaite : teneur en levothyroxine 102/100 et très peu d’impuretés.

– Une première « nouvelle formule » : teneur en levothyroxine : 88/100 et des impuretés.
– Une seconde « nouvelle formule » 2017 : (Formule qui sera ré-analysée par le laboratoire de Toulouse avec les mêmes résultats) : teneur en levothyroxine 72/100 et beaucoup d’impuretés.

Le 5 juillet, l’ANSM a fait publier un communiqué niant les résultats d’analyses du laboratoire américain et confirmant la bonne qualité de la nouvelle formule suite à une analyse faite en interne par un laboratoire de l’ANSM avec une technique toute autre. L’ANSM n’a par ailleurs jamais fait analyser des lots de patients ayant déclaré des effets secondaires (alors que ces numéros leur ont été communiqué par l’AFMT)…

Le vendredi 5 octobre 2018 devait se tenir à la FAC de médecine de Toulouse une conférence. Jean Christophe Garrigues, chercheur au CNRS de Toulouse (Responsable du service analytique-laboratoire I.M.R.C.P et président de l’association francophone des sciences séparatives) devait y présenter le résultat de ses premiers travaux portant sur des analyses de Lévothyrox.

Or si cette conférence a été annulée au dernier moment, pour « vice de forme » (pb administratif : convention non signée, etc.), il n’empêche que sur le fond (et c’est bien ce qui est le plus important), cette étude est de haute qualité.

Résumé de ce qui est déjà communicable, à savoir ce qui a déjà été cité dans divers articles de presse (avec parfois quelques imprécisions et quelques erreurs aussi) :

J.C GARRIGUES a analysé 5 lots dont 1 de l’ancienne formule (AF), plusieurs lots de la nouvelle formule (NF) commercialisée à partir de 03/2017 pour lesquels des déclarations d’effets indésirables ont été effectuées (dont 1 lot analysé par le laboratoire américain) ; une dernière analyse porte sur la nouvelle formule commercialisée récemment.

Résultats :

Confirmation de la bonne qualité de l’ancienne formule
Il s’avère que le Mannitol est un très mauvais excipient car il dégrade la L-Thyroxine et de ce fait de très nombreux patients se sont retrouvés sous-dosés en L-Thyroxine (pour mémoire, de AF à NF, le lactose a été remplacé par de l’acide citrique et du Mannitol).

Présence d’impuretés de façon très significative dans la nouvelle formule commercialisée à partir de 03/20147 or certaines impuretés sont particulièrement pathogènes.
Présence d’impuretés de façon moindre dans la nouvelle formule actuellement commercialisée, ce qui sous-entend que le laboratoire MERCK, dans le plus grand secret, a modifié son médicament

Rappel : Un générique du Lévothyrox de BIOGARAN (SERVIER) avait fait son apparition il y a quelques années. Il avait été retiré assez rapidement en raison d’une mauvaise tolérance ; ce générique contenait déjà du Mannitol mais aucune recherche n’avait alors été effectuée pour savoir pourquoi ce générique avait été si mal supporté. Les autorités sanitaires françaises n’ont, à ce jour, fait aucune étude sérieuse pour rechercher la cause des effets secondaires du Levothyrox nouvelle formule.

Une autre conséquence très importante de ces derniers résultats est qu’un générique, lorsqu’il ne s’agit pas d’un auto générique (où les excipients restent inchangés), ce n’est pas forcément la même chose. Entre principe actif et excipients des réactions chimiques peuvent se produire. Quand il ne s’agit pas d’un auto générique, les études avant mise sur le marché devront être plus importantes.

III – LES TRAITEMENTS DE L’HYPOTHYROÏDIE DISPONIBLES EN FRANCE :

1) Euthyrox (ancienne formule) (princeps), MERCK ne devrait plus en délivrer courant 2019, mais cette ancienne formule arrive dans le marché public en 2019 et pourrait être copiée (demande de nombreux patients, associations, collectifs et professionnels de santé)

2) Lévothyrox (nouvelle formule) (princeps) (MERCK) : nombreux effets secondaires conséquents et inexpliqués (source : les rapports de pharmacovigilance CHU RENNES consultables par tous).

3) L-Thyroxine HENNING (SANOFI) (princeps), présence entre autres d’huile de ricin et de thiosulfate de sodium.

4) Thyrofix (UNI-PHARMA), (générique de l’Euthyrox), 25µg, 50µg, 75µg, 100µg et non sécable-alternative se rapprochant le plus de l’ancienne formule.

Tcaps (GENEVRIER), sous forme de capsule molle, non remboursable pour le moment (10 à 15€ par mois environ).
6) L-Thyroxine (SERB) en gouttes, disponible pour tous (présence d’huile de ricin) (une forme en comprimé est en préparation).

NB : Lorsque l’on instaure un traitement par Tcaps, il est conseillé de diminuer la posologie antérieure de 12,5 à 25 µg. De même chez tous les patients qui depuis le passage du Lévothyrox AF au Lévothyrox NF ont eu une modification de la posologie, il faut s’attendre à avoir besoin à nouveau de modifier cette posologie lors d’un nouveau changement de formule.

À l’étranger : (Pour les patients voyageurs) qui ont du mal malgré les alternatives à retrouver leur bon état de santé antérieur, la L-Thyroxine Christiaens du laboratoire TAKEDA avec lactose, très utilisée en Belgique, Luxembourg, Suède etc. (très médiatisée lors des émissions santé sur le sujet : envoyé spécial, la 5-mais paradoxalement non délivrée en France) – la tolérance semble très satisfaisante, disponible très facilement dans ces différents pays avec une ordonnance française (il faut également diminuer un peu la dose quotidienne, de l’ordre de 12,5 µg)

Euthyral (T3 et T4) : cas particulier

B – DISCUSSION :

Béatrice DECREANE et moi-même avons tenté de répondre aux nombreuses questions de l’assistance. Par souci de confidentialité, la discussion ne sera pas retransmise. Une patiente n’avait toujours pas pu avoir accès à une alternative. De nombreux patients n’ont pas retrouvé leur confort antérieur avec les alternatives actuelles, beaucoup restes marqués par ce qu’ils ont subi et qu’ils continuent de subir que ce soit sur le plan physique et ou psychologique (avec parfois un isolement familial et/ou professionnel). Des inquiétudes sur des séquelles transitoires, voire définitives, des inquiétudes aussi concernant la disparition plus ou moins programmée de l’ancienne formule.

Une très grande majorité de patients n’a pas fait de déclaration d’effets secondaires. Béatrice DECRAENE a insisté sur la nécessité de trouver le médicament qui convient le mieux à chacun. Chantal BILAND nous a fait part de son expérience sur Nantes, création d’un groupe, petit pour le moment, mais actif et motivé et a insisté sur l’intérêt de rencontrer nos députés. Une satisfaction exprimée par certains d’avoir pu échanger, de s’être sentis moins isolés.

C – IV-CONCLUSION :

Rappel de 2 grands principes en médecine : -Quand un patient est bien équilibré sous un certain traitement, on ne change pas son traitement (cela est d’autant plus vrai quand ce traitement est classé sensible).
-Quand on change un médicament, le rapport bénéfice/risque doit être favorable.
ll y a un an, la seule conduite logique qui s’imposait était l’application du principe de précaution : retrait provisoire du Lévothyrox NF jusqu’à nouvelle autorisation et recherche active de l’explication scientifique à ces effets secondaires conséquents inexpliqués chez tant et tant de patients. D’autant qu’il y avait aussi page 21 de « REVOLUTION » : « Ne jamais s’enfermer dans une théorie qui ne se confronte pas avec les choses de la vie » Emmanuel MACRON, évoquait sa relation privilégiée avec Paul RICOEUR et sa conception de la philosophie. (La théorie était donc : Le Levothyrox nouvelle formule est meilleur que le précédent) !
Au 30 novembre 2018, la situation demeure très préoccupante, 2 problèmes :
1 – Le médicament
2 – Les malades.

1) Le médicament : Ce médicament très inférieur au précédent en termes de tolérance (très probablement aussi en termes d’efficacité et de stabilité) et suspecté d’être responsable d’effets secondaires graves reste autorisé, reste toujours massivement prescrit (80 % des prescriptions il y a encore quelques mois). Il reste prescrit en première intention pour une hypothyroïdie débutante, il reste prescrit chez certaines femmes enceintes. Il est difficile de comprendre que, pour des raisons administratives, le résultat de la première partie de l’étude de Jean-Christophe GARRIGUE ne soit pas communiqué, ne soit pas communicable au corps médical dans son ensemble. Ceci pour le bien-être des malades. Nous ne connaissons toujours pas la traçabilité de ce médicament : QUI fabrique quoi et OU ? (Le laboratoire MERCK ne fait que l’assemblage du médicament, assemblage effectué à Darmstadt). Un générique, quand il ne s’agit pas d’un auto générique, ce n’est pas forcément la même chose, les études avant mise sur le marché devront être plus importantes, ou il faut favoriser les auto génériques (ce qui serait le cas en Belgique).

2) La situation préoccupante de nombreux malades :

De très nombreux patients n’ont pas accès aux alternatives, de très nombreux autres patients n’ont pas retrouvé leur confort antérieur sous les alternatives actuelles et s’interrogent, etc. De réunions en réunions, les patients réclament que le Levothyrox ancienne formule soit copié et disponible de façon durable en quantité. En attendant que cette mesure puisse être satisfaite au plus vite, alors que de nombreux patients restent insatisfaits sous les alternatives actuellement disponibles, un espoir :
Il y a un an, alors qu’il était question de crise médiatique, d’« hystérie collective », dans l’émission d’envoyé spécial consacrée au sujet, nous avons eu le droit à un reportage sur la situation en Belgique lors du changement de médicament faite quelques années plus tôt (le message était clair : du fait d’une bonne information avec un suivi rapproché des patients, la transition s’était faite facilement). Or ce médicament disponible en Belgique qui contient du lactose n’a rien à voir avec le Lévothyrox NF. Il est beaucoup plus proche du Lévothyrox AF, est très bien toléré et très utilisé dans de nombreux pays d’Europe. Pourquoi ce médicament le L-Thyroxine Christiaens de TAKEDA, pourtant si médiatisé il y a un an, n’a-t-il pas été introduit en France et ce sera une des demandes de l’AFMT lors de la prochaine réunion du comité de suivi associée à la demande réitérée depuis plus d’un an, à savoir que l’ancienne formule puisse être copiée (ce qui est théoriquement possible à partir de 2019).

Il faut faire vite, il y a urgence. De scandale sanitaire en scandale sanitaire, les Français ont de moins en moins en confiance en leur système de santé : professionnels de santé, médicaments, politiques, etc., tous confondus. Ne pas vouloir reconnaître une faute est souvent beaucoup plus grave que la faute en elle-même (si grave soit la faute). Nous avons besoin de médicaments, de médicaments de qualité. Il est primordial d’agir pour que la confiance vis-à-vis du médicament en général puisse être restaurée au plus vite.

Dr Catherine NOEL, le 04/12/2018