Levothyrox : pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation de la nouvelle formule

Le choix de l’industriel allemand d’enrôler un grand nombre de patients dans un essai conduisait mécaniquement à masquer un défaut de bioéquivalence entre les deux versions du médicament.

Par Pascale Santi et Stéphane Foucart  Publié aujourd’hui à 04h40, mis à jour à 10h51

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Le laboratoire Merck savait-il pertinemment que sa nouvelle version du Levothyrox n’était pas substituable à l’ancienne ? C’est la question, troublante, posée par une brève étude publiée mercredi 21 août par la revue Clinical Pharmacokinetics.

Ses auteurs ont réanalysé l’essai conduit par le laboratoire à l’appui du changement de formule du médicament : ils suggèrent que le seul moyen de conclure à la bioéquivalence des deux versions a été pour Merck de conduire un test de très grande taille – sur 204 individus – au lieu d’un test classique, généralement mené sur une vingtaine à une trentaine de volontaires. Un tel test aurait pourtant été beaucoup moins coûteux. Mais il aurait très probablement échoué à montrer la bioéquivalence recherchée. Le choix d’un échantillon plus large a en réalité conduit à masquer la variabilité de la réponse des patients aux deux versions du médicament.

Destiné à traiter les malades de la thyroïde, le Levothyrox, utilisé par plus de 2,5 millions de personnes, principalement des femmes, est un médicament dit « à marge thérapeutique étroite » : de très faibles variations de la quantité de principe actif (la lévothyroxine) peuvent avoir des répercussions importantes sur les patients. Conformément à la réglementation, Merck devait produire un essai dit « de bioéquivalence moyenne » pour assurer les autorités sanitaires que le passage à la nouvelle formule, intervenu en mars 2017, n’entraînerait pas d’effets indésirables._{Article réservé à nos abonnés} Lire aussi  Levothyrox : l’étude qui donne raison aux patients

Complications

Les choses se sont révélées plus compliquées, comme le suggère la nouvelle étude conduite par l’équipe franco-britannique. Celle-ci avait déjà montré, en avril, que l’ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox ne sont pas substituables pour tous les individus. A partir des données produites par Merck à l’appui du changement de formule, les chercheurs avaient constaté que la réponse de plus de 60 % des individus enrôlés dans l’essai se situaient hors de la « bande de bioéquivalence ». Cette dispersion des résultats n’apparaissait pas explicitement dans ceux du test, celui-ci n’établissant l’équivalence qu’en moyenne, sur l’ensemble de l’échantillon testé et non au niveau de chaque individu.

« Ce premier article a reçu quatre tentatives de réfutation auxquelles nous avons répondu, explique le pharmacologue Pierre-Louis Toutain (université de Londres, Ecole nationale vétérinaire), coauteur de ces travaux. Mais aucun de nos contradicteurs n’a remis en question le fait qu’il s’agissait d’un problème de substitution, et aucun n’a montré que la bioéquivalence moyenne était capable d’y répondre. »Suite réservée aux abonnés