Remarque de la FDA sur un laboratoire Chinois

10 mai 2018

Source : https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm480035.htm

Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd 31/12/15


Département de la santé et des services sociaux	Administration des aliments et des médicaments du Service de santé publique
	Silver Spring, MD 20993

Lettre d’avertissement: 320-16-06

Via UPS

31 décembre 2015

Hua Bai, chef de la direction

Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.

46 route de Waisha

District de Jiaojiang

Taizhou, province du Zhejiang

Chine 318000

Cher M. Bai,

Du 2 au 7 mars 2015, des enquêteurs de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) ont inspecté votre usine de fabrication de médicaments, Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, district de Jiaojiang, ville de Taizhou, province du Zhejiang.

Nous avons identifié des écarts significatifs par rapport aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (CGMP) pour la fabrication d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API).

Ces écarts entraînent une altération de vos médicaments au sens de l’article 501 (a) (2) (B) de la Loi fédérale sur les aliments, drogues et cosmétiques (Loi FD & C), 21 USC 351 (a) (2) (B) , en ce que les méthodes utilisées dans, ou les installations ou contrôles utilisés pour, leur fabrication, transformation, conditionnement ou détention ne sont pas conformes à, ou ne sont pas exploités ou administrés conformément à, CGMP.

Nous avons examiné en détail votre réponse du 27 mars 2015 et accusé réception des réponses ultérieures.

Nos enquêteurs ont observé des écarts spécifiques au cours de l’inspection, y compris, mais sans s’y limiter, les suivants.

Ne pas empêcher l’accès non autorisé ou les modifications aux données, et fournir des contrôles adéquats pour empêcher la manipulation et l’omission des données.

Pendant l’inspection, les enquêteurs de la FDA ont découvert un manque de contrôles de laboratoire de base pour empêcher les modifications apportées aux données stockées électroniquement et aux dossiers papier de votre entreprise. Votre entreprise s’est fiée à des dossiers incomplets pour évaluer la qualité de vos médicaments et déterminer si vos médicaments étaient conformes aux spécifications et aux normes établies.

Nos enquêteurs ont constaté que votre entreprise effectuait régulièrement des tests sur des échantillons sans justification et supprimait les données analytiques. Nous avons observé une manipulation systémique des données dans l’ensemble de votre installation, y compris des mesures prises par plusieurs analystes, plusieurs pièces d’équipement d’essai et plusieurs médicaments. Vous êtes responsable de la détermination des causes de ces écarts, de la prévention des récidives et de la prévention d’autres écarts par rapport au CGMP.

une. Pendant l’inspection, nous avons examiné le journal électronique pour le système de chromatographie liquide à haute performance (CLHP) # 36 et avons déterminé que la piste de vérification a été désactivée le 6 février 2014. Un de vos analystes a effectué 80 injections HPLC pour des tests de stabilité de validation. lots (b) (4) de (b) (4) API.

Comme la piste d’audit a été désactivée, ni votre unité de qualité ni votre personnel de laboratoire n’ont pu démontrer que les enregistrements de ces lots comprenaient des données complètes et non modifiées. Toutes les données brutes à l’appui ont été rejetées, y compris les dilutions de solutions d’échantillons et les impressions de poids d’équilibrage. Les analyses d’échantillons n’ont pas été enregistrées dans le journal d’utilisation de l’instrument. Les résultats des tests ont été supprimés du disque dur et tous les chromatogrammes de support ont été rejetés. Les fonctions de piste d’audit ont été réactivées le 8 février 2014 et les mêmes analyses ont été répétées. Vous avez soumis les résultats du test du 8 février à la FDA en mars 2014 à l’appui du Drug Master File (DMF) (b) (4) .

Lors de l’inspection, nous avons demandé à l’analyste qui a généré les données soumises à la FDA si les pistes d’audit pouvaient être désactivées. L’analyste a déclaré qu’un autre employé, qui n’était plus dans l’entreprise, avait désactivé les pistes de vérification. Votre entreprise n’a pas pu expliquer pourquoi la piste d’audit a été désactivée ou pourquoi les données d’origine ont été supprimées, et vous n’avez pas non plus pu démontrer si les résultats d’origine correspondaient aux spécifications.

Dans votre réponse, vous avez supposé que les données brutes d’origine ont été supprimées car un échec d’adéquation du système a invalidé les données. Vous avez reconnu que les données n’auraient pas dû être invalidées sans une enquête sur l’événement de laboratoire. Cependant, votre réponse est inadéquate. Il n’existe aucune preuve à l’appui de l’invalidation des données d’origine en raison d’un échec d’adéquation du système, car votre entreprise a supprimé tous les enregistrements originaux associés à ces analyses.

En examinant le journal électronique pour le système HPLC # 28, nous avons déterminé que deux de vos analystes supprimés portions de séquence HPLC échantillon 20.140.221 pendant essai, les impuretés et les tests d’identité (b) (4)lots API (b) (4) , et (b) (4) .

Au cours de l’inspection, l’investigateur a examiné l’ensemble de données que votre entreprise utilisait pour les décisions de libération de lots pour ce médicament. Cet ensemble de données comprenait les résultats de 44 injections HPLC. Cependant, la piste de vérification électronique de l’instrument utilisé pour générer ces résultats a montré qu’il y avait un total de 61 injections. Les données brutes pour 17 des 61 injections ont été effacées de la séquence rapportée comme si les injections n’avaient jamais été effectuées. L’enquêteur a ensuite découvert les données manquantes dans un dossier de sauvegarde.

Vous avez déclaré dans votre réponse que ces lots d’API «ont été vendus sur le marché chinois» et que vous aviez l’intention de tester de nouveau les lots (b) (4)pour déterminer s’ils sont conformes aux spécifications.

Vous avez également indiqué dans votre réponse que les parties manquantes de la séquence d’échantillons étaient en fait des injections effectuées pour l’entraînement, de sorte que la qualité du produit n’était pas affectée par les suppressions. Cette réponse est inadéquate car, quelle que soit la raison de la réalisation des injections, vos dossiers de laboratoire doivent conserver toutes les données brutes d’origine.

Lors de l’examen de la piste d’audit du système HPLC n ° 28, nous avons déterminé que l’ un de vos analystes a effectué des essais d’injection HPLC pendant le test et les impuretés pour des lots de (b) (4)API (b) (4) et (b) ) ). Ces injections ont été réalisées les 4 et 6 mai 2014. Les données de l’ensemble d’échantillons ont été supprimées du système. Les tests n’ont pas été enregistrés dans le journal d’utilisation de l’instrument. Toutes les données brutes électroniques à l’appui ont été rejetées. Les résultats des tests pour ces lots ont ensuite été enregistrés le 7 mai 2014, lorsque les analyses ont été répétées en utilisant le système HPLC # 32.

Lors de notre inspection, l’ un de vos analystes a fourni les feuilles de travail d’analyse originales à examiner. Selon cet analyste, les tests ont été répétés en raison de l’efficacité médiocre de la colonne. L’analyste n’a pas initié une enquête sur l’événement de laboratoire ni documenté les analyses originales dans le journal d’utilisation de l’instrument. L’analyste n’a pas répondu lorsque nous avons demandé pourquoi les chromatogrammes initiaux ont été supprimés.

Cependant, dans votre réponse écrite, vous avez prétendu que cet analyste a rappelé plus tard la suppression des données (chromatogramme) parce que l’inefficacité de la colonne peut avoir invalidé les données. Votre unité qualité doit examiner toutes les données analytiques pertinentes lors de la prise de décision de libération de lots. Lorsque les analystes suppriment des résultats de test non conformes, l’unité de qualité présente des informations incomplètes et inexactes sur la qualité des produits. Votre réponse ne démontre pas comment les procédures de votre laboratoire empêchent la suppression des données ou comment l’unité qualité s’assure que les enregistrements sur lesquels repose la libération des lots et les autres décisions d’examen de la qualité sont complets et exacts.

Nos préoccupations au sujet de la suppression des données sont accentuées par le nombre important de plaintes des clients pour les sous-niveaux et les niveaux d’impuretés hors spécification (OOS) de 2012-2014. Nous avons observé une suppression de données dans votre laboratoire liée aux niveaux de dosage et d’impureté pendant cette période. Au cours de l’inspection, nous avons demandé d’examiner les données analytiques brutes de votre laboratoire sur les lots associés à quatre des 61 plaintes. Cependant, vous n’avez pas pu fournir les données brutes car elles avaient été supprimées. Sans données d’essai brutes pour les lots associés à ces plaintes, votre entreprise n’a pas pu enquêter adéquatement sur les plaintes et vous n’avez pas pu élargir votre enquête pour déterminer si d’autres lots étaient affectés par les mêmes problèmes ou prendre des mesures correctives, par exemple.

Nous reconnaissons votre engagement à engager un consultant tiers, à établir des restrictions d’accès pour les utilisateurs et à mettre à niveau les systèmes informatisés avec des pistes de vérification. Toutefois, l’activation des fonctions de piste d’audit et l’établissement de contrôles de mot de passe ne suffisent pas à corriger les problèmes de manipulation et de suppression de données importants observés dans votre établissement et à empêcher leur répétition.

Votre direction est responsable de s’assurer que la portée et l’étendue de la vérification par une tierce partie sont adéquates, y compris une évaluation complète des systèmes électroniques sophistiqués et de leur potentiel de manipulation. Votre direction est également responsable de la documentation complète et de la préservation des enregistrements.

Pour plus d’informations sur la gestion des résultats OOS et la documentation de vos investigations, veuillez vous reporter à la section Recherche de résultats de tests hors spécification (OOS) pour la production pharmaceutique à l’ adresse http://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances /ucm070287.pdf et Questions et réponses sur les bonnes pratiques de fabrication actuelles, bonnes pratiques d’orientation, guides et rapports de niveau 2 à l’ adresse http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124787.htm

Dans votre réponse à cette lettre, fournissez ce qui suit:

Une enquête et une évaluation complètes. Décrivez votre méthodologie. Les résultats doivent inclure des conclusions sur l’étendue des déficiences de l’intégrité des données et leurs causes profondes, ce qui peut impliquer le contrôle des enregistrements, l’enregistrement simultané, la suppression des données et d’autres déficiences de l’intégrité des données.
Une évaluation des risques de la façon dont les carences observées peuvent affecter la fiabilité et l’exhaustivité de l’information de qualité disponible pour vos médicaments. Déterminer également les conséquences de vos pratiques documentaires déficientes sur la qualité des médicaments mis en circulation.
Une stratégie de gestion comprenant une action corrective globale détaillée et un plan d’action préventif.

Décrivez les mesures que vous prendrez, comme contacter vos clients, rappeler des médicaments, effectuer des tests supplémentaires et / ou ajouter des lots à vos programmes de stabilité, ou d’autres mesures pour assurer la qualité de vos médicaments fabriqués dans les conditions déficitaires décrites ci-dessus.

Décrivez les actions que vous allez entreprendre, telles que la révision des procédures, la mise en œuvre de nouveaux contrôles, la formation ou le recyclage du personnel ou d’autres mesures pour éviter la répétition des écarts CGMP, y compris les violations de l’intégrité des données.

L’absence de tests microbiologiques appropriés sur les lots d’IPA où la qualité microbienne est spécifiée.

Le 2 mars 2015, nous avons observé que les 14 plaques de culture de l’incubateur n ° 6 étaient séchées et craquelées, ce qui compromettait la croissance microbienne et le dénombrement précis. Ces plaques ont été utilisées pour tester plusieurs lots API de (b) (4) et (b) (4) et (b) (4) ).

Votre enquête a conclu que les plaques de verre déformées ont provoqué la fissuration du support. Dans votre réponse, vous avez affirmé que le problème a été isolé dans les 14 plaques de culture et que vous avez réessayé ces lots (b) (4) .

Votre réponse est inadéquate parce que votre enquête n’a pas évalué les (b) (4)autres lots associés testés avec des plaques de milieux de culture provenant du même lot contenant des plaques de verre déformées. De plus, nous sommes en désaccord avec votre affirmation selon laquelle ces plaques de milieu de culture séchées ont été isolées sur les 14 plaques que nous avons observées le 2 mars 2015. Le 5 mars 2015, nous avons observé deux plaques de milieux de culture supplémentaires dans l’incubateur SPX-150. 061103-811-0003, qui a également montré des signes de dessèchement.

De 2012 à 2014, plusieurs de vos clients se sont plaints que les résultats microbiens étaient OOS lorsqu’ils ont testé votre API dès sa réception. Dans votre réponse, vous avez conclu que le pourcentage de plaintes de clients rapportant des résultats de tests microbiologiques d’OOS était insignifiant. Vous avez attribué les résultats microbiens OOS des clients à des méthodes d’essai différentes de la vôtre.

Votre réponse manque de vos résultats et des mesures correctives de votre récente enquête sur les plaques de milieux de culture desséchées et fissurées. Par exemple, vous n’avez pas testé à nouveau les lots qui ont reçu des plaintes microbiologiques d’OOS, même après avoir signalé cette déficience. Vous manquez de justification scientifique pour conclure que les conclusions de votre client OOS sont inexactes ou insignifiantes.

Dans votre réponse à cette lettre, fournissez ce qui suit:

Un calendrier accéléré pour l’achèvement des tests microbiologiques rétroactifs de tous les lots potentiellement compromis via un laboratoire indépendant, et un engagement à répondre avec tous les résultats rapidement.
Votre examen de toutes les méthodes d’analyse microbienne pour s’assurer qu’elles conviennent à l’utilisation prévue.
Une mise à jour détaillée indiquant si votre entreprise a mis en œuvre d’autres mesures d’atténuation des risques, comme l’achat de plaques de culture préparées auprès de fournisseurs externes qualifiés.
Votre procédure améliorée de déviation et d’action corrective et de gestion des mesures préventives.
Documentation de tous les changements mis en œuvre à la suite de votre examen et de la résolution de ces problèmes.

Accès à l’information pendant l’inspection

Nous notons que certains dossiers que nous avons demandés lors de l’inspection n’ont pas été fournis en temps opportun.

Pendant l’inspection, un analyste a retiré une clé USB d’un ordinateur contrôlant une HPLC. Lorsqu’on lui a demandé de fournir le lecteur, l’analyste a quitté la pièce avec la clé USB. Après environ 15 minutes, la direction a fourni à notre enquêteur ce qu’ils ont affirmé être la clé USB en question. Il est impossible de savoir si la direction a fourni la même clé USB que l’analyste avait retirée.

Lorsqu’un propriétaire, un exploitant ou un agent retarde, refuse, limite ou refuse une inspection, les drogues peuvent être frelatées en vertu de l’article 501 (j) de la Loi FD & C. Nous vous recommandons de consulter les directives de la FDA relatives aux circonstances de l’ industrie qui constituent un retard, un refus, une limitation ou un refus d’une inspection de médicaments à l’ adresse : http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM360484.pdf

Conclusion

Les écarts cités dans cette lettre ne constituent pas une liste exhaustive. Bien que nous reconnaissions et apprécions vos efforts significatifs pour mettre en œuvre des actions correctives à ce jour, la FDA effectuera une inspection de suivi après la mise en œuvre complète des actions correctives globales.

Si, suite à la réception de cette lettre d’avertissement ou pour d’autres raisons, vous envisagez une décision qui pourrait réduire le nombre de médicaments produits par votre site de fabrication, la FDA vous demande de contacter immédiatement le personnel de la CDER. , à drugshortages@fda.hhs.gov afin que nous puissions travailler avec vous sur le moyen le plus efficace de mettre vos opérations en conformité avec la loi. Contacter le personnel de pénuries de médicaments vous permet également de respecter toutes les obligations que vous pourriez avoir à signaler des discontinuités dans la fabrication de votre médicament en vertu de 21 USC 356C (a) (1), et permet à la FDA de considérer, dès que possible, tout, peut être nécessaire pour éviter les pénuries et protéger la santé des patients qui dépendent de vos produits.

Jusqu’à ce que vous remplissiez toutes les corrections et que la FDA confirme votre conformité au CGMP, la FDA peut refuser l’approbation de toute nouvelle demande ou de tout supplément indiquant votre société comme fabricant de médicaments.

En raison des résultats de l’inspection de la FDA décrite ici, votre entreprise a été mise en alerte Importation 66-40 le 9 septembre 2015. Si vous ne corrigez pas ces écarts, la FDA peut continuer à refuser l’admission d’articles fabriqués à Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. , Waisha Road, district de Jiaojiang, ville de Taizhou, province du Zhejiang, en vertu de l’article 80l (a) (3) de la FD & C Act, 21 USC 38l (a) (3) car les méthodes de fabrication et les contrôles ne semblent pas se conformer à CGMP au sens de l’article 501 (a) (2) (B) de la Loi FD & C, 21 USC 351 (a) (2) (B).

Si vous ne pouvez pas terminer les actions correctives dans les 15 jours ouvrables, indiquez les raisons du retard et la date à laquelle vous aurez effectué les corrections. Si vous ne fabriquez ou ne distribuez plus les médicaments en cause, indiquez les dates et les raisons pour lesquelles vous avez cessé la production. Envoyez votre réponse à:

Tracie H. Sharp

Responsable de la conformité

Administration américaine des aliments et des médicaments

Chêne blanc, bâtiment 51, pièce 4359

10903 New Hampshire Avenue

Silver Spring, MD 20993

Veuillez identifier votre réponse avec FEI 3007719313.

Cordialement,

/ S /

Thomas J. Cosgrove, JD

Réalisateur

Bureau de la qualité de fabrication

Bureau de la conformité

Centre d’évaluation des médicaments et de recherche

Source : https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm481851.htm

Usine de médecine de Chan Yat Hing 15/12/15

Département de la santé et des services sociaux	Administration des aliments et des médicaments du Service de santé publique
	Silver Spring, MD 20993

Lettre d’avertissement

VIA UPS WL: 320-16-03

RETOUR REÇU DEMANDÉ

15 décembre 2015

Chuen Fat Chan, propriétaire

Usine de médecine de Chan Yat Hing

Appartement 3, 9 / F Bâtiment industriel Fuk Keung

66-68 Tong Mei Rd.

Mongkok, Kowloon

Hong Kong

Cher M. Chan,

Du 6 au 8 juillet 2015, un enquêteur de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a inspecté votre usine de fabrication de médicaments , Chan Yat Hing Medicine Factory située à Flat 3, 9 F Fuk Keung Industrial Building, 66-68 Tong Mei Rd ., Mongkok, Kowloon, Hong Kong.

L’enquêteur de la FDA a identifié des violations significatives des bonnes pratiques de fabrication actuelles (CGMP) pour les produits pharmaceutiques finis, Titre 21, Code of Federal Regulations, Parties 210 et 211.

Ces violations font que vos produits médicamenteux soient frelatés au sens de l’article 501 (a) (2) (B) de la Loi fédérale sur les aliments, drogues et cosmétiques (la Loi FD & C), 21 USC 351 (a) (2) ( B), dans la mesure où les méthodes utilisées dans, ou les installations ou contrôles utilisés pour leur fabrication, transformation, conditionnement ou détention ne sont pas conformes au CGMP, ou ne sont pas exploitées ou administrées conformément à celles-ci.

Veuillez noter que nous n’avons reçu aucune réponse de votre cabinet pour des actions correctives aux violations identifiées lors de l’inspection.

Notre enquêteur a observé des violations spécifiques du CGMP pendant l’inspection, y compris, mais sans s’y limiter, les suivantes:

Vous n’avez pas testé les lots finis de vos produits pharmaceutiques pour déterminer l’identité et la concentration des ingrédients actifs (21 CFR 211.165 (a)).

Vous n’avez pas vérifié l’identité des composants, y compris les ingrédients actifs et les excipients de divers fournisseurs (21 CFR 211.84 (d) (1) et (2)).

Vous n’avez aucune donnée démontrant que les propriétés chimiques et physiques de vos produits restent acceptables tout au long de leur durée de conservation (b) (4)(21 CFR 211.166 (a)).

Vous n’avez pas établi de procédures écrites adéquates pour les contrôles de production et de processus, y compris les protocoles et les rapports de validation, conçus pour assurer que vos produits pharmaceutiques ont l’identité, la force, la qualité et la pureté qu’ils prétendent posséder ou posséder (21 CFR 211.100 ( une)).

Vous n’avez pas établi les responsabilités et les procédures écrites applicables à l’unité de contrôle de la qualité, y compris l’examen des résultats hors spécifications et des plaintes des clients (21 CFR 211.22 (d)).

Vous n’avez pas calibré et conservé les enregistrements écrits pour l’échelle utilisée pour peser les composants, y compris les ingrédients actifs, avant leur ajout dans le processus de fabrication (21 CFR 211.68 (a)).

Votre unité de qualité a libéré plusieurs lots de médicaments pour la distribution, malgré ces violations et d’autres.

En l’absence d’une réponse de votre entreprise, nous ne disposons pas de suffisamment de détails ou de preuves à l’appui pour démontrer que vous avez pris des mesures correctives. Par conséquent, votre entreprise a été placée sous Import Alert 66-40 le 3 décembre 2015.

Résumé

Les violations citées dans cette lettre ne sont pas conçues comme une liste exhaustive. Vous êtes responsable d’enquêter sur les violations identifiées ci-dessus, de déterminer leurs causes, d’empêcher leur répétition et d’empêcher d’autres violations.

En fonction de la nature des violations CGMP identifiées dans votre entreprise, nous vous recommandons d’engager un consultant tiers possédant l’expertise CGMP appropriée pour évaluer de manière exhaustive les installations, les procédures, les processus, les contrôles de laboratoire et les systèmes de gestion de la qualité de votre entreprise. Les produits pharmaceutiques que vous fabriquez ont toujours une identité, une force, une qualité et une pureté appropriées.

Jusqu’à ce que vous ayez terminé toutes les corrections, et que la FDA confirme les corrections des infractions et la conformité de votre entreprise à CGMP, la FDA peut refuser l’approbation de toute nouvelle demande ou suppléments mentionnant votre société comme fabricant de produits pharmaceutiques. Si vous ne corrigez pas ces violations, la FDA pourrait continuer à refuser l’admission d’articles fabriqués à l’usine de médecine de Chan Yat Hing située au 3, 9 / F Fuk Keung Industrial Building, 66-68 Tong Mei Rd., Mongkok, Kowloon, Hong Kong, aux États-Unis en vertu de l’article 801 (a) (3) de la Loi FD & C, 21 USC 381 (a) (3).

Il est de votre responsabilité de vous assurer que vos produits ne contiennent que des ingrédients inactifs qui sont sûrs dans les quantités administrées et n’interfèrent pas avec l’efficacité de la préparation ou avec des tests ou essais appropriés pour déterminer si le produit répond à ses normes d’identité, de force, qualité et pureté [21 CFR 330.1 (e)].

Dans les 15 jours ouvrables suivant la réception de cette lettre, veuillez informer ce bureau, par écrit, des mesures spécifiques que vous avez prises pour corriger et prévenir la répétition des violations. Fournir des documents à l’appui. Si vous ne pouvez pas terminer les actions correctives dans les 15 jours ouvrables, indiquez les raisons du retard et la date à laquelle vous aurez effectué les corrections. Si vous ne fabriquez ou ne distribuez plus les médicaments en cause, indiquez les dates et les raisons pour lesquelles vous avez cessé la production. Envoyez votre réponse à:

Philip Kreiter, responsable de la conformité

Administration américaine des aliments et des médicaments

Chêne blanc 51 Pièce 4224

10903 New Hampshire Ave